首发精神分裂症患者治疗前后认知功能损害的比较☆

何宗岭 黄吉林 李涛 李云歌 袁茵 段明君

精神分裂症的认知功能缺陷被认为是继阳性和阴性精神病性症状之外的第三类核心症状[1]。但有关精神分裂症认知功能损害的特征，研究结果并不一致，这可能是因为受到认知功能测试工具及研究对象的影响。既往研究采用的测试工具多以人工记录为主，精确度低是其显著的缺陷。此外，纳入的研究对象多是已接受过抗精神病药物治疗，或经历慢性病程的患者，这些因素会对认知功能产生影响。因此，本研究选择首次发病、尚未接受过治疗的精神分裂症患者，采用计算机化的成套神经认知测试工具，探索精神分裂症认知功能损害的特点。

1 对象和方法

1.1 研究对象 患者组来自2011年8月至2012年6月成都市精神卫生中心的住院或门诊患者，入组标准：符合《美国精神障碍诊断与统计手册第4版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dis⁃order,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准；首次发病，尚未接受过治疗。排除标准：存在脑器质性疾病、严重躯体疾病，存在酒精及药物滥用。共入组患者30例，其中男16例，女14例；年龄18～32岁，平均（22.23±3.59）岁；平均病程（8.43±5.54）月；平均受教育年限（13.73±2.18）年。

对照组来自本市的健康志愿者。入组标准：年龄、性别及教育年限与患者组匹配；经临床定式晤谈表（The Structured Clinical Interview for DSM,Non-Patient Edition，SCID-NP）筛查无精神疾病。排除标准同患者组。共入组30名对照，其中男16名，女14名；年龄18～33岁，平均（23.48±4.16）岁；平均受教育年限（14.65±2.65）年。

两组在年龄（t=-1.25，P＞0.05）、性别构成（χ2=0.07，P＞0.05）、受教育年限（t=-1.46，P＞0.05）差异均无统计学意义。本研究经成都市第四人民医院伦理委员会批准，研究对象对本研究知情，并签署书面知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评定采用阳性与阴性症状量表（the positive and negative syndrome scale，PANSS）对患者评定，计算PANSS总分，以及反映阳性症状、阴性症状、激越/激活性、焦虑/抑郁、瓦解性和退缩的6个症状维度因子分。治疗4周后，再次采用PANSS量表对精神分裂症患者进行评定。

1.2.2 神经认知功能评定所有研究对象在入组时采用成套神经认知测试系统（the Cambridge Neuro⁃psychological Test Automated Battery，CANTAB）进行认知功能评定，测试项目包括持续视觉信息处理（Rapid Visual Information Processing，RVP）、即时和延迟图形识别记忆（Pattern Recognition Memory，PRM）、空间工作记忆（Spatial Working Memory，SWM）、内外纬度转换测验（Intra-Extra Dimension Set Shift，IED）。测试中，给予所有被试标准化的指导语。

RVP测试反映持续注意功能。测试时，电脑显示屏中央的白色方框内，以每秒1个的速度随机显示阿拉伯数字，当特定的数字序列（3-5-7、2-4-6或4-6-8顺序）出现时，被试需要注意到，并在该组最后1位数字出现时点击记录仪进行记录。测试指标包括正确反应率、错误报警率、信息侦测灵敏度以及正确反应平均延迟时间。

PRM测试反映即时和延迟视觉记忆功能。包括2个阶段:第1阶段以每秒1幅的速度呈现12幅图形，呈现完成后，要求被试从两幅图中选出见过的一幅（其中一幅是之前呈现过的，另一幅是没有见过的）；第2阶段呈现12幅新的图形，半小时以后再进行选择。测试指标包括平均潜伏时间和再识别率。

SWM测试检测工作记忆，以及策略运用技能。测试时在电脑屏幕上出现位于不同方位的彩色方块，方块后面藏有蓝色的标记，通过点击方块的形式，可以看到该方块后是否出现标记。点击方块后如果出现标记，则将其移至特定位置，如果没有，则继续点击下一个方块。点过的方块会被重新遮盖起来。被试需要记住已经出现过标记的方块，并避免重复点击，用最少的步骤找出全部的标记。测试指标包括总搜索错误数、组内搜索错误数、组间搜索错误数以及策略运用分。

IED测试评估注意的维持、转换和灵活性，以及掌握新规律的能力。测试时在电脑屏幕上出现4个白色的方框，2种图形会在4个方框中随机出现，电脑设置一种规则，默认其中一种图形是正确的，另一种图形是错误的，但不提示是什么规则。被试通过点击图形后的信息反馈（变成绿色提示正确，变成红色提示错误）总结出规则。测试指标包括完成阶段、完成阶段中错误数、内维转换期错误数、外维转换期错误数。

患者组接受药物治疗4周后，采用CANTAB认知测试系统中的平行模式（Parallel Model）再次进行神经认知功能测试。9例患者由于不愿意配合或未按时复诊未能完成复测。

1.3 统计学方法所有数据用SPSS 13.0进行统计分析。患者组和对照组的认知功能组间比较采用两独立样本的秩和检验（Wilcoxon rank sum Test），患者组治疗前和治疗4周后的认知功能比较采用配对资料的秩和检验（Wilcoxon signed-rank Test）；采用偏相关（Partial correlation）控制年龄、性别、教育年限，分别分析患者组治疗前的认知功能与精神症状的关系。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 临床资料 入组时患者组PANSS总分为（81.80±12.05）分。患者中12例口服利培酮治疗，平均剂量（5.01±1.47）mg/d；7例口服阿立哌唑治疗，平均剂量（21.42±4.75）mg/d；7例口服奥氮平治疗，平均剂量（18.57±4.75）mg/d；3例口服齐拉西酮治疗，平均剂量（140.00±20.00）mg/d；1例口服帕里哌酮治疗，剂量6mg/d。治疗4周后，PANSS总分为（46.42±7.06）分，治疗前后PANSS总分差异有统计学意义（Z=-3.82，P＜0.01），各项因子分差异有统计学意义（均P＜0.01）。见表1。

2.2 患者组治疗前与对照组认知功能的比较治疗前，RVP测试中，患者组的正确反应率（Z=-3.35，P＜0.01）、错误报警率（Z=-2.44，P＜0.05）、信息侦测灵敏度（Z=-3.26，P＜0.01）、正确反应平均延迟时间（Z=-3.07，P＜0.01）都较对照组差。SWM测试中，患者组的总搜索错误数（Z=-2.74，P＜0.01）、组内搜索错误数（Z=-0.11，P＜0.01）、组间搜索错误数（Z=-2.92，P＜0.01）、策略运用分（Z=-3.10，P＜0.01）都较对照组差。两组间PRM的即时图形识别记忆功能指标没有差异（均P＞0.05），但患者组的延迟图形识别记忆功能指标延迟平均潜伏时间（Z=-2.79，P＜0.01）、延迟识别率（Z=-3.10，P＜0.01）均较对照组差；IED测验所有指标在两组间的差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.3 患者组治疗前后认知功能的比较治疗4周后，患者组RVP、PRM、SWM及IED的所有测试指标与治疗前相比，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.4 患者组认知功能与精神症状的相关性治疗前，患者组的神经认知功能指标与PANSS的六项症状因子分间均无相关性（P＞0.05）。

3 讨论

精神分裂症的认知功能缺陷越来越受到关注，研究发现，与对照组相比，患者组在各种认知功能测试任务中都表现出测试成绩显著低下，但对其认知功能损害特征的认识尚未统一。部分研究报道精神分裂症的认知功能损害是全面性的[2]，在反映注意力、工作记忆、语言学习记忆、执行功能等方面的测试任务中都存在困难，但研究所纳入的对象多是已接受治疗的慢性精神分裂症患者，有证据显示抗精神病药物和慢性病程均对认知功能造成不良影响[3]。一些针对首发精神分裂症患者所进行的研究，则倾向于认为精神分裂症的认知功能损害是选择性的[11]。考虑到以上原因，本研究选择首次发病、未服用过任何抗精神病药物的病例，减少药物及慢性病程对研究结果的影响；另外，对精神分裂症患者治疗前后的认知功能进行比较，以揭示认知功能损害变化的规律。

表1 患者组治疗前、后PANSS得分情况(）

表1 患者组治疗前、后PANSS得分情况(）

1）与治疗前比较，经配对资料的秩和检验（Wilcoxon signed-rank Test），P＜0.01

n治疗前治疗4周后退缩7.87±3.393.84±1.711）3030总分81.80±12.0546.42±7.061）阳性症状27.40±5.8214.47±3.311）阴性症状15.27±5.719.95±3.021）激越/激活17.87±4.519.89±1.991）焦虑/抑郁16.73±3.578.84±1.331）瓦解性22.33±4.8611.79±1.911）

表2 患者组（治疗前、后）和对照组认知功能水平（）

表2 患者组（治疗前、后）和对照组认知功能水平（）

1）与对照组比较，经秩和检验（Wilcoxon rank Test），P＜0.05

持续视觉信息处理（RVP）图形识别记忆（PRM）n患者组治疗前患者组治疗后对照组302130正确反应率（%）0.61±0.191)0.62±0.210.77±0.16错误报警率（%）0.01±0.011)0.01±0.010.01±0.01信息侦测灵敏度0.89±0.051)0.91±0.060.94±0.04正确反应平均延迟时间（ms）494.44±133.421)425.59±93.44407.63±110.14即时平均潜伏时间（ms）2304.23±720.182034.15±635.402246.05±843.64即时识别率（%）88.60±14.7590.69±14.9994.36±8.44延迟平均潜伏时间（ms）2713.19±1551.691)2037.81±476.642015.81±456.64延迟识别率（%）74.54±19.491)74.02±17.1585.28±12.89空间工作记忆（SWM） 内、外纬度转换（IED）患者组治疗前患者组治疗后对照组总搜索错误数38.56±24.401)29.12±20.9420.07±13.38组内搜索错误数5.83±4.171)3.82±3.862.45±2.84组间搜索错误数36.28±22.511)30.88±19.8718.65±12.90策略运用分35.06±4.521)33.76±4.7931.10±5.06完成阶段7.58±1.647.71±1.728.52±0.81完成阶段中错误数16.84±11.3214.47±12.2914.06±9.35内维转换期错误数11.32±10.3511.94±10.519.09±8.32外维转换期错误数17.16±10.3214.12±10.669.68±9.99

本研究发现，与对照组相比，患者组在RVP、PRM及SWM测试中的表现均较差。RVP测试主要反映持续注意功能，该认知活动涉及到自上而下（有意识）的目标驱动，以及自下而上（反射性）的刺激驱动2种心理过程，这2种心理过程处于动态竞争，争夺对现时注意焦点的控制[4]。针对首发精神分裂症患者的功能磁共振研究发现，反映上述两种心理过程的功能网络之间相互拮抗增强，且这种改变与精神分裂症的注意功能损害存在相关性[5]。PRM测试主要反映视觉记忆功能，其中，延迟视觉识别记忆是一种长时的记忆，涉及到对视觉信息的编码和再提取过程，主要与大脑内侧颞叶功能有关，特别是海马、海马旁回皮质[4]。神经影像学研究发现首发精神分裂症存在包括海马在内的内侧颞叶皮质结构及功能异常[6]，提示精神分裂症的长时记忆可能较短时记忆损害更明显，且存在特殊的脑病理改变。工作记忆代表在短时间内保存信息（维持），并对这些信息进行心理处理（操作）的过程，该认知功能主要与前额叶皮质有关[4]。在SWM测试中，患者组在组内、组间搜索和策略运用方面表现较差，反映出精神分裂症患者运用记忆完成工作任务的能力较差，且不能采取有效的寻找策略。提示视觉记忆、空间工作记忆以及持续注意功能在精神分裂症发病早期就已经存在，且并非药物等所导致的继发性改变。

IED测试主要用于执行功能的测试，其中最重要的2个指标为外维转换和内维转换，前者反映注意转换和掌握新规律的能力，用以说明在应对任务变化时观察的灵活性和执行控制能力，后者反映逆向学习能力。本研究发现首发精神分裂症患者与对照相比在这些方面尚未出现明显的损害，这与之前发现精神分裂症存在明显执行功能缺陷的研究结果不一致[7]。但这些研究所纳入研究对象多为慢性病程或接受过药物治疗的精神分裂症患者。此外，执行功能是指完成目标导向行为的能力，包含很多心理过程和机制，不同的测试工具反映出的是执行功能的不同侧面，如河内塔测试主要反映计划性和预见性。本研究提示精神分裂症执行功能损害可能是选择性的，在发病初期，与注意转换、掌握新规律以及逆向学习有关的这部分执行功能领域尚未受到明显损害。

首发精神分裂症患者在接受治疗4周后，精神症状出现明显缓解，但认知功能未出现明显改善，这与部分国内外针对首发精神分裂症的研究结果一致[8-9]；提示至少在发病后短时间内，精神分裂症的认知功能损害是持续存在的，且现有治疗对认知功能无明显改善作用。

另外，本研究发现认知功能损害与精神症状的严重程度不存在相关性，这与既往研究结果不一致，部分研究认为精神分裂症的部分认知功能损害与PANSS的阴性症状因子相关[10-11]，Meta分析虽认为精神分裂症的认知功能损害与阴性症状间可能存在相关性，但它们之间的相关程度非常弱[12]；上述研究的对象均未限定在首发、未用药的精神分裂症患者。目前关于精神分裂症患者认知功能、阳性症状、阴性症状的相关性尚有争议，本研究为探讨其关系做了有益的尝试。

本研究也存在一些不足，首先是样本量偏小，这可能影响到统计分析结果。此外，随访时间不够长，无法预测精神分裂症的认知功能长期变化，因此，有必要在扩大样本量的基础上，进一步延长随访时间，以追踪认知功能损害的发展变化。

[1]Kelleher I,Clarke MC,Rawdon C,et al.Neurocognition in the extended psychosis phenotype:performance of a community sample of adolescents with psychotic symptoms on the MAT⁃RICS neurocognitive battery[J/OL].Schizophr Bull,2012[2012-9-4].http://dx.doi.org/10.1093/schbul/sbs086.

[2]Mesholam-Gately RI,Giuliano AJ,Goff KP,et al.Neurocogni⁃tion in first-episode schizophrenia:a meta-analytic review[J].Neuropsychology,2009,23(3):315-336.

[3]Davidson M,Galderisi S,Weiser M,et al.Cognitive effects of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizo⁃phreniform disorder:a randomized,open-label clinical trial(EUFEST)[J].Am J Psychiatry,2009,166(6):675-682.

[4]Michael SG,Richard BI,George RM.Cognitive Neuroscience The Biology of the Mind[M].3rd Edition.New York and Lon⁃don:W.W.Norton&Co,2010:205-207.

[5]He Z,Deng W,Li M,et al.Aberrant intrinsic brain activity and cognitive deficit in first-episode treatment-naive patients with schizophrenia[J].Psychol Med,2013,43(4):769-780.

[6]Hutcheson NL,Reid MA,White DM,et al.Multimodal analysis of the hippocampus in schizophrenia using proton magnetic reso⁃nance spectroscopy and functional magnetic resonance imaging[J].Schizophr Res,2012,140(1-3):136-142.

[7]刘琳琳,王慧玲,王熇生,等.伦敦塔任务下精神分裂症执行功能与精神症状的关系[J]武汉大学学报（医学版）,2012,1(33):18-22.

[8]González-Blanch C,Crespo-Facorro B,Alvarez-Jiménez M,et al.Lack of association between clinical and cognitive change in first-episode psychosis:the first 6 weeks of treatment[J].Can J Psychiatry,2008,53(12):839-847.

[9]Albus M,Hubmann W,Mohr F,et al.Neurocognitive function⁃ing in patients with first-episode schizophrenia:results of a pro⁃spective 5-year follow-up study[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2006,256(7):442-451.

[10]González-Ortega I,de los Mozos V,Echeburúa E,et al.Work⁃ing memory as a predictor of negative symptoms and functional outcome in first episode psychosis[J].Psychiatry Res,2013,206(1):8-16.

[11]Sanz JC,Gómez V,Vargas ML,et al.Dimensions of attention impairment and negative symptoms in schizophrenia:a multidi⁃mensional approach using the conners continuous performance test in a Spanish population[J].Cogn Behav Neurol,2012,25(2):63-71.

[12]Nieuwenstein MR,Aleman A,de Haan EHF.Relationship be⁃tween symptom dimensions and neurocognitive functioning in schizophrenia:a meta-analysis of WCST and CPT studies[J].J Psychiatr Res,2001,35(2):119-125.