脑脊液寡克隆区带对多发性硬化的意义

王玉鸽 胡学强 郑雪平 钟晓南 戴永强 邱伟 陆正齐 孙晓渤

脑脊液寡克隆区带（OCB）作为一项高敏感性、高特异性的提示鞘内Ig合成的指标，多年来一直被推荐用于诊断多发性硬化（multiple sclerosis，MS）及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病，并且OCB阳性已成为原发进展型 MS的一项诊断标准［1］。目前国内各地报道的MS患者OCB阳性率差异较大，因此有必要进一步扩大样本量重新评估我国MS患者的OCB阳性率，并探讨其对MS的临床意义。本文作者对其所在医院收治的895例神经系统疾病患者的OCB情况进行分析。

1 对象和方法

1.1 观察对象 收集2005－03－2012－12中山大学附属第三医院神经内科住院的895例神经系统疾病患者，其中男485例、女410例，患者中MS患者151例，视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）患者92例，其他炎性神经系统脱髓鞘疾病（other demyelinating diseases，ODD）患者122例（其中包括急性播散性脑脊髓炎患者34例、脊髓炎患者54例、视神经炎患者34例），其他神经系统炎性疾病（other inflammatory neurological diseases，IND）患者99例，神经系统非炎性疾病（noninflammatory neurological diseases，NIND）患者431例。MS患者均符合2005年 McDonald诊断标准［1］；NMO患者均符合2006年Wingerchuk提出的NMO诊断标准［2］。其中入组的 MS、NMO、ODD和IND患者均处于急性活动期。

1.2 方法 收集各组患者治疗前脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）及配对血清标本，CSF样本常规进行白细胞计数（white blood cell counting，WBC）、总蛋白（total protein，TP）、葡萄糖（glucose，GLU）及氯化物（chloride，CL）测定。使用散射比浊法测定血清及CSF中IgG含量；采用等电聚焦和生物素－亲和素系统（biotin－avidin－system，BAS）测定OCB［3］。比较各组脑脊液OCB阳性、IgG指数及24hIgG合成率升高情况，并分析OCB阳性和阴性MS患者的主要临床特点差异。

1.3 统计学处理 使用SPSS 18.0进行分析。计数资料以阳性率描述，采用χ2检验或Fisher精确概率检验。计量资料以均数±标准差描述，采用t检验或Mann－Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者脑脊液常规、生化检测 MS组、NMO组、ODD组及IND组 WBC水平均升高，NIND组 WBC在正常范围；MS组、NMO组、ODD组和NIND组TP在正常范围，IND组TP水平明显升高（表1）；MS组、NMO组、ODD组及NIND组的葡萄糖及氯化物在正常范围，IND组的葡萄糖为（3.5±1.9）mmol／L，氯化物为（117±13）mmol／L。

表1 各组患者脑脊液各项指标结果比较

表2 OCB阳性和阴性的MS患者主要临床特点

2.2 各组患者脑脊液OCB、IgG指数、24hIgG合成率检测 各组OCB阳性例数及IgG指数、24h IgG合成率升高例数见表1。MS组OCB阳性率、IgG指数及24hIgG合成率升高例数均高于其他4组（P＜0.05）。NMO组OCB阳性率、IgG指数及24hIgG合成率升高例数与ODD组、IND组比较均无统计学差异（均P＞0.05）。NMO组、ODD组及IND组OCB阳性率均高于NIND组（均P＜0.01）。

2.3 OCB阳性和阴性MS患者的主要临床特点151例 MS患者中，49例OCB阳性。OCB阳性、阴性患者发病年龄相近（P＝0.059），均女性多发，OCB阳性患者女性比例（P＝0.04）、EDSS评分（P＝0.021）、IgG指数（P＝0.045）和24hIgG合成率（P＝0.029）均高于OCB阴性患者（表2）。

3 讨论

OCB是目前最为确切的MS CSF诊断标志物。西方人群中 MS的OCB阳性率达95%［3］。其他脱髓鞘疾病、炎性疾病也存在OCB阳性情况，但阳性率较低［4－5］。近年来，亚洲一些国家也逐渐开展了MS人群的OCB研究。与西方MS人群不同，我国北京、河北、台湾等地区学者报道其MS患者 OCB阳性率多为29%～60%［6－8］，日本 MS患者阳性率为36%［9］，韩国学者报道韩国 MS患者阳性率为31.6%［10］。这些研究结果提示亚洲 MS人群OCB阳性率均明显低于西方国家，并且我国各地报道的MS患者OCB阳性率差异较大。

本研究中MS患者的OCB阳性率为32.45%，与既往亚洲人群的报道基本一致。与NMO、ODD、IND和 NIND患者相比，MS患者OCB阳性率更高。IgG指数是监测鞘内IgG合成的一个重要指标；鞘内24hIgG合成率的测定可以避免由于血清中白蛋白和IgG增高对IgG指数的影响，更真实地反映鞘内IgG合成情况。本组MS患者中IgG指数和24hIgG合成率升高比例分别为29.8%和30.46%，与OCB的阳性率相近；同时，MS患者IgG指数和24hIgG合成率也较NMO、ODD、IND和NIND患者高。上述研究结果均表明MS患者OCB阳性率明显高于其他疾病患者。目前一些学者认为MS患者OCB阳性率升高，可能是由于MS发病机制中的免疫紊乱所导致的［11］。虽然OCB的特异性抗原尚未明确，但可以肯定的是OCB提示患者鞘内存在免疫球蛋白合成，神经系统B细胞免疫应答被激活。

本研究还比较了OCB阳性和阴性MS患者的主要临床特点，发现OCB阳性患者的EDSS评分、IgG指数和24hIgG合成率均高于OCB阴性患者，这提示OCB可能可以体现MS患者的病情变化。既往研究同样发现，MS患者出现OCB阳性与较严重的残疾程度（EDSS评分）明显相关，且预示患者可能预后较差。Joseph等［12］认为，这一现象是因为鞘内免疫球蛋白合成参与MS的疾病进程所导致的。此外，本研究还观察到OCB阳性MS患者的女性比例高于OCB阴性MS患者。这种性别失衡现象也存在于其他自身免疫性疾病，如抗核抗体、抗－Sm抗体、抗－snRNP抗体和抗心磷脂抗体在女性红斑狼疮患者更多见。目前认为这种抗体表达的性别差异可能与女性体内的雌激素和雌激素受体有关［13］。

在研究方法方面，本研究采用的等电聚焦和生物素－亲和素系统［3］是目前最为敏感的OCB检测方法。另外，MS患者的病程和治疗可以影响OCB的阳性率和IgG合成:在MS疾病早期及活动期可出现IgG合成率升高及OCB阳性率高，慢性期及静止期时OCB会随之转阴；糖皮质激素治疗有可能降低患者的OCB阳性率和IgG合成指数。因此本研究在患者急性活动期接受治疗前收集CSF和血清样本，以避免OCB在病情好转或免疫治疗后阳性率下降。

综上所述，MS患者的OCB阳性率、IgG指数及24hIgG合成率高于其他中枢神经系统炎症脱髓鞘疾病和其他中枢神经系统炎症或非炎症性疾病，并且OCB阳性和OCB阴性MS患者的男女比例、EDSS评分和IgG指数等主要临床特点存在差异。虽然OCB并非诊断MS的特异性指标，目前的研究仍提示其可能对MS的诊断有一定的临床价值，有待进一步深入研究。

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