激素反应性慢性炎症性淋巴细胞性脑桥血管周围强化

代飞飞 王佳伟

激素反应性慢性炎症性淋巴细胞性脑桥血管周围强化简称CLIPPERS，是一种病因和发病机制不明的中枢神经系统炎症性或免疫性疾病。2010年Pittock等首次报道了8例患者，初始临床表现为步态共济失调、面部麻木感、复视，随病情进展可出现构音障碍、吞咽困难、眼震、轻截瘫等表现。影像学检查以对称性的点状或曲线状强化的病灶布满脑桥为特点，并以脑桥为中心可累及延髓、中脑、小脑中脚、小脑延髓、基底节。病理学检查发现以白质中血管周围大量的T淋巴细胞浸润为主。经大剂量糖皮质激素（以下简称激素）治疗后其临床症状和影像改善明显，早期激素减量或停用后症状可复发［1］。此后，相继有类似病例报道。本文就近年有关CLIPPERS的发病机制、临床、影像、病理特点及治疗的研究做一介绍。

1 发病机制

Hillesheim等［2］报道了1例接种流感疫苗后出现CLIPPERS症状的患者，结合已报道的病例［1，3－5］发现，脑桥的炎症性病变需要长期免疫抑制治疗，而且，这些病变可能与免疫反应导致血管周围的炎症性浸润有关，提出CLIPPERS可能为自身免疫性疾病，流感疫苗可能是触发事件。接种疫苗后很少发生神经系统并发症，其神经系统并发症包括全脑炎、急性播散性脑脊髓炎、吉兰－巴雷综合征、贝尔麻痹、重症肌无力等［6－7］，推测 CLIPPERS也应该是一种并发症，且CLIPPERS可能存在自身免疫机制。

Kastrup等提出CLIPPERS患者升高的IgE和血管周围的炎性反应可能存在因果关系［5］，而炎性反应浸润的位置提示目标抗原可能在血管周围区［1］，提示其发病机制可能为自身免疫反应。

2 临床表现

迄今为止，国内鲜有CLIPPERS相关病例报道，国外共累计报道CLIPPERS 36例，平均发病起始年龄50.8岁（13～86岁），男女比例为22∶14［1－5，8－13］。大部分患者在临床初期以亚急性进展性共济失调为首发症状［13］。临床主要表现为步态共济失调、复视、面部感觉异常、构音障碍、意向性震颤、假性延髓性麻痹（如强哭强笑）、味觉异常、舌麻木感、脊髓受损表现（如截瘫、四肢瘫、感觉平面和尿便功能障碍等）等［1，5］。Pittock等报道 CLIPPERS无伴随的系统性症状，如体质量减轻、发热、假性脑膜炎、淋巴结病、烦渴，亦无下丘脑功能障碍的症状，无葡萄膜炎、口或生殖器溃疡［1］。

3 影像特点

MRI检查典型特征为T1增强像脑桥布满对称性的点状或曲线状病灶（图1），而T2或T2FLAIR上强化的病灶呈略高或中度增高密度病灶（也有报道T2或T2FLAIR未发现异常信号）［5］。病灶一般较小，为1～3mm，有时达1cm。随病情进一步发展，强化时可见融合病灶，以脑桥为中心累及周围的CNS结构，如延髓、中脑、小脑中脚、小脑、脊髓、胼胝体、基底节、丘脑等可有异常信号。病灶的数量和大小一般与距脑桥的远近呈反比［1，5］。

图1 CLIPPERS患者MRI T1增强扫描像显示脑桥布满点状或曲线状强化病灶

Duprez等报道了1例CLIPPERS患者的灌注成像特点:脑桥上血流量增高的区域呈“三叉戟”样（图2），这一特征表明锥体束不受累而邻近的白质受累，其发病机制由炎性病变导致的可能性大于肿瘤；受累的白质血流量相对增加了200%～300%，但复查MRI后提示脑桥有萎缩改变，进一步提示存在炎性病变［4］。灌注成像的应用有助于CLIPPERS的诊断及与肿瘤性、副肿瘤性疾病的鉴别。

脑血管检查无血管炎及其他异常表现。大多数患者的胸部、腹部、盆腔CT及PET－CT未见异常［1，5］。

4 病理特征

脑组织病理活检主要特点:白质及血管周围的淋巴细胞性浸润，以血管周围浸润为主，主要是T淋巴细胞和一些B淋巴细胞，也可见适量的组织细胞和活化的小胶质细胞［1，5］。其他特点:可有反应性的神经胶质增生；可见球形和（或）水雷样的轴突，提示轴突受损；未见单独的局部的髓鞘脱失；未见典型血管炎特点（血管壁的破坏、纤维坏死、白细胞增生、纤维血栓）；未发现肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病或其他疾病的特征性改变；真菌及分枝杆菌的特殊染色呈阴性［13］。CLIPPERS患者的脑组织活检虽有上述特征，但无特异性。

5 脑脊液（CSF）及其他实验室检查

大多数CLIPPERS患者CSF蛋白轻度或中度升高，细胞数正常或淋巴细胞略升高。部分患者OB阳性。未发现恶性细胞及细菌、病毒、真菌。Pittock等报道的病例中有1例患者CSF中的OB恢复至正常，提示患者存在动态的免疫反应，CSF检查可作为监测指标。

大多数患者的血细胞计数、肝肾功能、C反应蛋白（CRP）、血管紧张素转化酶（ACE）、溶菌酶、可溶性白细胞介素－2受体、水通道蛋白4抗体、DS－DNA及血清自身免疫性抗体（如抗核抗体、抗浦肯野细胞胞浆抗体、烟碱乙酰胆碱受体和甲状腺自身抗体等）均正常。部分患者红细胞沉降率（ESR）、ANA、ENA异常。未发现细菌、病毒、真菌。Pittock等［1］和 Kastrup等［5］报道了2例患者的血清IgE升高。

6 鉴别诊断

CLIPPERS需要与以脑干受累为主的炎症性病变鉴别，如典型的脱髓鞘疾病（如多发性硬化）、非典型的脱髓鞘疾病（如视神经脊髓炎）、副肿瘤综合征、慢性炎症性疾病（如结节病、淋巴瘤肉芽肿和非朗格罕组织细胞增多症、白塞病和Bickerstaff脑干脑炎）、肿瘤性疾病（如淋巴瘤）、感染性疾病（如结核、组织胞浆菌病、芽生菌病和球孢子菌病等）［1］。

7 治疗

对首次发病的患者以大剂量激素治疗（1000 mg甲强龙，连续静脉点滴5d），临床症状和影像学表现可迅速改善，而激素早期减量或停用会导致症状复发［11］，只有当影像学检查无异常信号时才能谨慎地减量［14］。维持治疗:每天口服甲泼尼龙20mg及以上的激素能防止复发［12］；免疫抑制剂如甲氨蝶呤［1，3，5］、环磷酰胺［5］等被证明亦有效；也有报道显示使用硫唑嘌呤加低剂量激素［3］治疗可防止复发。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）对控制CLIPPERS无效［3］。但激素治疗需要持续多长时间及哪一种免疫抑制剂的疗效最佳，还没有定论。

8 总结

图2 CLIPPERS患者的灌注成像显示脑桥上呈“三叉戟”样形状

目前尚无CLIPPERS的诊断标准，Simon等［13］总结了CLIPPERS的核心特点包括以下几点:（1）病情呈亚急性进展性，以共济失调和构音障碍为主要临床表现。（2）MRI可见大量的点状或结节状强化病灶呈对称性分布于脑桥、桥臂、小脑中的至少两个部位；单独的病灶小，但可融合成较大的病灶；病灶可以出现在脊髓、基底节或大脑白质等区域，但距脑桥越远其密度越低；无DWI上局限性异常信号、T2像上高密度信号、异常的脑血管影像等表现。（3）白质周围血管淋巴组织细胞浸润伴随或者不伴随实质的蔓延，但不伴有单克隆或异常的淋巴细胞群、坏死性肉芽肿或巨细胞、血管炎的组织特点（血管壁的破坏，纤维坏死，白细胞增生，纤维血栓）。

所以，临床表现以共济失调、面部感觉异常、复视等脑干受累症状为主，T1增强像为点状或曲线状强化的病灶布满脑桥为特征的患者，尽可能完善相关检查如血清学、脑脊液、灌注成像、血管检查、磁共振波谱分析［15］，除外肿瘤性、副肿瘤性、感染性及其他CNS炎症性疾病，同时如对激素治疗反应效果显著，应考虑到CLIPPERS的可能，若激素治疗无反应，应考虑到其他的诊断，并考虑行脑组织活检。

CLIPPERS的发病形式是复发缓解型，无进展性特点。复发时临床症状进行性加重，使用激素2周内临床症状得到改善（口服和静脉的过程类似）。在缓解期，无继发性进展。治疗后未长期应用激素或免疫抑制剂治疗的患者，复发率及复发时症状的严重程度较应用激素及免疫抑制治疗的患者高［12］。一般根据临床表现和磁共振检查来监测CLIPPERS是否复发。

9 讨论

目前关于对CLIPPERS的认识仍存在一些争论:首先，CLIPPERS的发病机制不明，目前倾向于自身免疫性反应，但是否存在特异性抗原或抗体，尚无检测方法。其次，CLIPPERS无明确的诊断标准，实际上其临床及影像表现多样，仅靠临床－影像特点［1］并不能诊断某些病例［11，15］。第三，治疗前是否需要病理诊断尚无一致意见。有些学者认为［1］根据典型的临床－影像特点诊断CLIPPERS后就可行治疗，无需病理活检；有些学者认为:CLIPPERS的临床－影像具有特征但无特异性，不是诊断CLIPPERS的标准［5］，且与淋巴瘤的鉴别十分困难，而后者的治疗需要避免激素治疗［15］，因此建议行脑组织活检。第四，在CLIPPERS的维持治疗阶段，哪一种免疫制剂的维持治疗效果最佳尚无定论。第五，由于缺乏特异性的生物标志且与其他的自身免疫反应如白塞病等存在很大的相似性［16－17］，有学者认为 CLIPPERS不是一个疾病而是一个由多种潜在因素造成的综合征［18］。

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