儿童视神经脊髓炎的临床特征及预后

刘艳婷 黄德晖 吴卫平 杨芬 刘子豪 程辰 姚甲瑞

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种免疫介导的主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床主要表现为单次或反复发作的视神经炎（optica neuritis，ON）和急性横贯性脊髓炎（acute transverse myelitis，ATM）［1］。随着2004年 NMO－IgG的发现及随后的研究证实，NMO是一种以体液免疫为主的独立的中枢神经系统脱髓鞘病［2］。目前国内尚缺乏对儿 童 NMO （pediatric neuromyelitis optica，p－NMO）的临床研究，本文通过回顾性分析p－NMO的临床资料，旨在总结该病的临床特征及预后。

1 对象和方法

1.1 研究对象 所选病例来源于中国人民解放军总医院2009－01－2012－10诊治的首次发病、年龄在5～14周岁的NMO患者。诊断标准:采用2006年修订的NMO诊断标准［1］，必要条件为ON和急性脊髓炎，同时至少满足下列3条支持条件中的2条:（1）脊髓病灶≥3个椎体节段；（2）脑部病灶不符合多发性硬化（MS）诊断标准；（3）水通道蛋白4抗体（AQP4－Ab）阳性。

1.2 方法 回顾性分析p－NMO一般临床特征（首次发病年龄、性别、首发症状、诱发因素、病程、前两次发病间隔时间、发病次数）、脑脊液、血清学、影像学、视觉诱发电位（VEP）、治疗及EDSS评分资料。采用细胞间接免疫荧光法检测患者血清AQP4－Ab滴度，将患者血清与转染了AQP4（＋）的HEK293细胞结合，发生免疫荧光反应并在细胞表面有阳性信号得到半定量结果。

2 结果

2.1 性别和首次发病年龄 14例p－NMO中男2例、女12例，男女比例为1∶6，首次发病年龄中位数为9.7岁，四分位数间距为4.3岁（表1）。

2.2 诱发因素 4例发病前存在可能诱因，其中感冒1例，疫苗接种1例，外伤2例（表1）。

2.3 首发症状 （1）ON首发6例:双侧ON 5例，单侧1例。临床表现，3例视力下降，2例视力下降伴视野缺损，1例视力下降伴眼球转动痛、视野缺损；（2）以ON合并脑部症状首发1例:表现为单侧视力下降伴头痛、呕吐、眼肌麻痹；（3）以ON合并横贯性脊髓炎（TM）首发2例:1例单侧视力下降伴四肢瘫、传导束型感觉障碍及尿便障碍，1例双侧视力下降伴截瘫、传导束型感觉障碍及尿便障碍；（4）以TM为首发症状3例:2例双下肢无力，1例颈痛伴四肢瘫、感觉障碍；（5）以脑部症状首发2例:1例头痛、呕吐、抽搐，1例眼肌麻痹（脑MRI提示脑干病变）。

2.4 病程特点 14例均为复发－缓解病程:病程中位数为39.5个月，四分位数间距为21.5个月；发作次数中位数为3次，四分位数间距为1.3次；前两次发病时间间隔中位数为7.5个月，四分位数间距为10.5个月；随访时间中位数为14.5个月，四分位数间距为16.0个月；EDSS评分中位数为2.0分，四分位数间距为1.3分（表1）。

2.5 血清学检测 （1）血清 AQP4－Ab:检测 12例，6例阳性；（2）风湿免疫抗体:检测14例，6例阳性（表2）。

2.6 脑脊液检测 共14例行脑脊液检测，其中7例提示脑脊液白细胞计数升高，3例合并脑脊液蛋白增高，3例数据缺失。行血及脑脊液寡克隆区带（OB）检测8例，2例阳性。具体结果见表2。

2.7 影像学特征 14例行脊髓及脑MRI检查，脊髓MRI均表现为长节段横贯性脊髓炎（LETM），其中颈髓病变6例、胸髓病变4例、颈胸髓病变4例。MRI可见条状或斑片状长T1长T2信号，急性期可见脊髓增粗、水肿及强化。脑MRI表现异常者8例，其中1例仅存在脑干病灶（患者表现为呕吐、眼肌麻痹），6例患者脑部损害广泛（2例合并脑干病灶，患者表现为头痛、呕吐、抽搐、眼肌麻痹），均无强化。

表1 p－NMO患者一般临床特征

表2 p－NMO患者血清学、脑脊液表现及治疗预后

2.8 VEP 14例VEP结果均异常，其中12例受累视神经P100波延迟，提示视神经髓鞘脱失（其中2例合并波幅降低，提示视神经轴索损伤），2例视神经P100波未引出，提示视觉通路受损。

2.9 合并症或既往史 2例合并干燥综合征（SS），1例合并川崎病和过敏性关节炎。

2.10 治疗及预后 所有患者急性发作期均给予大剂量甲泼尼龙（MP）冲击治疗，其中4例联合丙种球蛋白冲击（IVIg）治疗。急性期治疗后，所有p－NMO患者症状和体征均获不同程度改善。缓解期治疗:2例单用利妥昔单抗（RTX）治疗，1例干细胞移植后复发后换用RTX治疗，2例单用序贯性环磷酰胺（CTX）冲击治疗（0.7g／次），1例在小剂量（10mg）基础上联合硫唑嘌呤（AZA）治疗。通过电话随访，1例借助轮椅行走（EDSS 7分），1例双目失明（EDSS 4分），其余日常生活基本不受影响（EDSS≤2分）；平均EDSS评分为2.0分。AQP4－Ab阳性患者的EDSS评分中位数为2.0分，四分位数间距为2.1分；AQP4－Ab阴性患者的EDSS评分中位数为1.5分，四分位数间距为1.5分。具体结果见表2。

3 讨论

目前关于p－NMO临床研究较少。1996年Jeffry等［3］发现9例p－NMO均为单相病程；2007年Banwell等［4］研究的17例p－NMO中9例为复发病程；预后转归方面，McKeon等［5］经过1年的随访发现88例AQP4－Ab阳性的儿童患者中5例可完全恢复，44例遗留有持久的视力障碍。多数研究提示p－NMO是一种病程反复且预后不良、需要早期应用免疫抑制剂治疗的脱髓鞘疾病［6－7］。

本组资料中p－NMO男女比例为1∶6，与近年报道的男女比例为1∶3～1∶9［5－7］的结果相符。Lotze等［8］和 Nagaishi等［9］研究中9例p－NMO均为女性，但这些研究样本量小，尚不足以反映p－NMO的流行病学特征。

在诱发因素方面，本组2例病例发病前有外伤:其中1例患者于单杠运动时突然摔倒，几天后出现双下肢无力，脊髓MRI检查提示颈髓长节段不均匀密度影；1例摔伤2d后出现颈痛、四肢瘫及左眼视力下降，脊髓MRI提示颈胸段LETM，表现为脊髓增粗、水肿，且2例患者MRI均未见脊髓血管畸形或脊髓压迫征象，提示外伤可能诱发机体免疫异常，诱发p－NMO；此外，本组中另2例发病前分别有上感症状和疫苗接种史。Banwell等研究发现所有p－NMO患者均无诱发因素［4］，Huppke等［10］研究结果显示83.3%的p－NMO存在一定诱发因素，McKeon等研究发现58例AQP4－Ab阳性的中枢神经系统脱髓鞘儿童患者中6例存在可能诱发因素［5］，提示p－NMO发病机制可能更为复杂。

本组研究p－NMO中9例首发症状中有ON，且6例为双侧ON。ON症状均表现为突然视力下降，3例分别合并视野缺损或眼球转动痛。Collongues等［6］研究发现p－NMO中以ON首发者表现为单侧或双侧视力下降、视野缺损、眼痛，与本文研究相符。本组研究以ON首发者均为女性，与日本学者Nagaishi等［9］研究中9例15岁之前首次发病的NMO患者均以ON为首发症状且均为女性的结果相符，提示ON可能是p－NMO的主要受损类型。

本组中共8例有颅内病变证据，1例表现为头痛、恶心、呕吐、抽搐，1例表现为头痛、呕吐、眼肌麻痹，1例表现为眼肌麻痹，余5例无症状。以往研究发现有颅内病变影像学证据的p－NMO部分可伴有相应的临床症状，如脑干症状（呃逆、眼肌麻痹、眩晕）、抗利尿激素分泌异常（低钠血症）、脑病样症状（可表现为情感淡漠、行为改变伴颅压增高，恶心，呕吐）［6，11－14］，与本研究结果相似。

本组p－NMO中 AQP4－Ab阳性率为50%（6／12），较相关研究报道中77.8%～80%［8，14］低，可能与TM损害程度较轻有关，但本组样本量小，可能存在偏倚。另本组研究发现6例（6／14）p－NMO血清风湿抗体谱阳性且其中2例合并SS，1例合并川崎病和过敏性关节炎。与Lim等［15］和 Mahmood等［16］研究中p－NMO可合并自身免疫性疾病相似。

本组患者中，7例在疾病发作期脑脊液白细胞计数升高，2例＞50×106／L，但未对白细胞行细胞分类，未能分析p－NMO脑脊液中白细胞特点；3例合并蛋白增高；仅2例OB阳性，提示部分p－NMO可合并OB阳性。

本组研究发现2例以TM首发的p－NMO行VEP检查均显示P100潜伏期延迟，提示视神经脱髓鞘病变，故对于可疑的NMO患者，VEP可协助早期诊断NMO相关的ON。

p－NMO的治疗与成人相似，本组病例急性期均给予大剂量MP冲击治疗〔剂量为30mg／（kg·d）×5d，最大剂量为1000mg／d〕，其中4例合用IVIg〔0.4g／（kg·d）×5d〕，病情均有较明显缓解，故推荐对p－NMO急性发作给予大剂量MP冲击治疗。

本组研究中从首次发病到研究阶段为止〔病程为39.5（21.5）个月〕，EDSS评分为2.0（1.3）；14例p－NMO病程中均出现了LETM，随访发现仅1例需借助轮椅行走、1例遗留深感觉障碍、1例遗留肢体远端麻木、余未见严重脊髓炎后遗症，提示p－NMO的脊髓炎后遗症可能较轻，且预后较好［5，14］。另本组p－NMO后遗症以轻到中度视力障碍为主，这与 Nagaishi等［9］的报道一致。Collongues等［6］报道12例儿童期发病的NMO患者平均随访19.3年后，首次发病到EDSS评分为4分平均间隔时间为20.7年，以TM首发的p－NMO首次发病至EDSS评分为4分平均时间间隔为15年，以ON首发的p－NMO首次发病至严重视觉丧失平均时间间隔为1.3年，但p－NMO的首发症状与预后之间的联系以及本组患者的长期预后需进一步随访观察。本研究中AQP4－Ab阳性者的EDSS评分为2.0（2.1）分；AQP4－Ab阴性者的 EDSS评分为1.5（1.5）分，提示AQP4－Ab可能与预后存在相关性。另对本组14例p－NMO的病程、发病次数、EDSS评分行散点图分析，由于样本量小及随访时间短等原因，尚未发现三者之间的客观联系。

本组研究表明，p－NMO以女性多见且首发症状以ON为主，尤以双侧ON突出；少数患者存在可能的诱发因素，所有患者病程有复发缓解特点，均在不到一年内复发；AQP4－Ab对p－NMO诊断敏感性可能较成人低，VEP可协助早期诊断NMO相关的ON；p－NMO的治疗与成人相似，后遗症以视力障碍为主，脊髓炎后遗症较轻，预后较成人好。

本研究样本量较小，血清AQP4－Ab及脑脊液资料部分丢失，随访时间短，且未在不同的病程时期检测AQP4－Ab滴度动态变化，因此尚不能分析AQP4－Ab滴度与疾病的病程及预后的关系。另外，本研究亦无法评价p－NMO对免疫抑制剂的受益程度。因此，需要进一步扩大样本量及延长随访时间进行研究。

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