视神经脊髓炎广泛脑部病变的临床及影像学分析（附16例）

程忱 江滢 鲍健 康庄 伍爱民 邱伟 胡学强

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种神经系统炎性脱髓鞘性疾病，病变主要累及视神经和脊髓。NMO曾一度被认为无脑部受累。水通道蛋白4（aquaporin－4，AQP4）抗体的发现，使人们对NMO的认识更加深入，超过50%的NMO存在颅内病变［1－4］，其特征性病变位于下丘脑、三脑室、导水管、脑桥被盖及四脑室周围［1，5］，但目前对于NMO广泛脑部病变（extensive brain lesions，EBLs）［1，6－7］的研究尚少。EBLs即广泛连续的脑组织病变，病变直径≥3cm［1］。由于EBLs波及范围广，病变形态多样，临床症状不典型，在NMO疾病发生早期容易同急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）及颅内肿瘤等混淆。而且此类患者病情多较严重，如不能早期诊断及治疗，致残率及致死率高。本研究纳入16例出现EBLs的NMO患者，对其临床及影像学资料进行分析研究，期望对临床深入认识该病有所帮助。

1 对象和方法

1.1 观察对象 2006－09－2011－12中山大学附属第三医院神经科出现EBLs的NMO住院患者16例。入选标准:（1）患者均符合 Wingerchuk 2006年NMO诊断标准［8］:必备条件（下列每项至少有1次发作）:①视神经炎（optic neuritis，ON）；②横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）。支持条件（至少具备2项）:①颅脑MRI表现正常或不符合MS影像学诊断标准；②脊髓 MRI病灶超过3个脊椎节段；③血清NMO－IgG阳性。（2）头颅 MRI检查显示颅内出现EBLs（病灶直径≥3cm）。（3）患者均经实验室检查排除结缔组织疾病、中枢神经系统感染性疾病、脑血管病、进行性多灶性白质脑病及代谢性疾病。

1.2 方法 对全部患者的一般资料、临床特点、实验室检查结果等进行回顾性分析。患者入院后行血及脑脊液常规（至少1次）检查以及血清NMOIgG检测〔间接免疫荧光法（Euroimmun，Germany）〕，并进行扩展的残障状态量表（EDSS）评分。颅脑 MRI扫描（1.5T，twinspeed exciteⅡ，GE），序列包括横轴位T1－反转恢复序列〔T1－FLAIR，成像参数:重复时间（TR）＝2000ms，回波时间（TE）＝10ms，反转时间（TI）＝750ms〕、横轴位 T2加权（TR＝4800ms，TE＝102ms）、横轴位和矢状位T2－FLAIR（TR＝8800ms，TE＝120ms，TI＝2200ms）以及横轴位、矢状位和冠状位T1增强扫描（增强剂为钆喷酸葡胺，剂量为0.2mL／kg）。9例另行弥散加权扫描〔（DWI）（TR／TE＝6000 ms／60ms，b＝1000sec／mm2，matrix 128×128，field of view（FOV）24mm×24mm）〕及表观扩散系数（apparent diffusion coeffcient，ADC）值测量。根据各病灶的影像学特征及既往报道，将EBLs分为5种类型:（1）ADEM样病变:双侧大脑半球广泛的大片状病变，灰、白质均受累［9］；（2）假瘤样脱髓鞘病变（tumefactive－like demyelination lesions，TDLs）:孤立的假瘤样病变（病变直径＞3cm），可伴或不伴占位效应［10－11］；（3）PRES样病变:枕叶或小脑等后循环供血区T2WI高信号病变，在短时间内（≤1个月）病灶完全消失［12］；（4）MS样病变:皮层下及侧脑室周围白质多发的非对称性病灶；（5）其他类型的病变:病变的影像学特点与以上4种类型不同。16例患者均接受大剂量糖皮质激素（简称激素）治疗，且在EBLs出现后进行了12～39个月（中位数24个月）的随访，观察患者的预后及转归情况。

2 结果

2.1 发病年龄及性别 男2例，女14例。发病年龄:13～64岁（中位数36岁）。

2.2 临床特点 （1）NMO起病形式:急性起病者14例，亚急性起病2例；（2）前驱感染史:3例可追溯到呼吸系统前驱感染史；（3）脑部症状:10例患者（62.5%）出现不同形式的脑部症状。其中，出现脑病症状者6例（37.5%），表现为嗜睡1例（6.25%），昏 迷 2 例 （12.5%），抽 搐 3 例（18.75%），头痛3例（18.75%）；出现脑干症状5例 （31.3%）:其 中 顽 固 性 呃 逆、呕 吐 3 例（18.75%），延髓功能障碍3例（18.75%），复视1例（6.25%）；出现小脑症状2例（12.5%），均表现为共济失调；因单侧枕叶受累出现同向性偏盲3例（18.75%）。（4）首发症状:以突发视力下降起病6例；以脑干症状起病1例，表现为复视；余9例表现为四肢瘫痪，大小便障碍。（5）EDSS评分:EBLs出现时EDSS评分为5.0～9.5分（中位数8分）。

2.3 实验室检查 16例患者血清NMO－IgG均阳性，CSF寡克隆带均阴性；13例患者IgG鞘内合成率、IgG指数均升高。

图1 1例38岁女性ADEM样病变EBLs患者的头MRI表现:第一次发作MRI示双顶枕叶多发片状脱髓鞘病灶（A）；3个月后病情加重，复查MRI示双侧大脑半球广泛的脱髓鞘病变，病变范围较前进一步扩大（B）图2 1例19岁女性TDLs病变EBLs患者的头MRI表现:右小脑半球TDLs，伴明显的水肿及占位效应（A）；1个月后复查，TDLs部分消失，占位效应较前减轻（B）图3 1例45岁女性MS样病变EBLs患者的MRI表现:侧脑室旁多发斑片状脱髓鞘病变图41例40岁女性PRES样病变EBLs患者的头MRI表现:左枕叶片状脱髓鞘病变（A）；14d后复查示病变完全消失（B）

2.4 MRI表现 （1）EBLs出现时间:EBLs出现距NMO首次起病时间为0～68个月（中位数39个月）。EBLs事件多作为独立的临床脱髓鞘事件单独出现，仅1例与急性ON同时出现。（2）病变的形 态:ADEM 样病变 （图1）5 例 （31.25%）；TDLs病变 （图2）4例（25%）；MS样病变（图3）3例（18.75%）；PRES样病变（图4）1例（6.25%）；其他类型3例（18.75%）。（3）病灶内部信号特点:EBLs均表现为T1WI低信号，T2WI高信号，无强化者15例（93.75%），仅1例（6.25%）EBLs出现开环强化。9例患者行DWI扫描及ADC值测量，其中 DWI高信号5例（55.6%），等信号3例（33.3%），低信号1例（11.1%）；ADC值增高者9例（100%）。（4）水肿及占位效应:3例（18.75%）EBLs伴组织水肿；2例（11.11%）占位效应明显。（5）病变范围的变化:9例患者在EBLs出现后行颅脑MRI复查（距末次头颅MRI时间12～39个月，中位数24个月）示:EBLs病灶基本消失2例（22.2%），明显缩小3例（33.3%），基本不变1例（11.1%），较前扩大3例（33.3%）；7例（77.8%）EBLs伴有空洞形成。16例均出现长节段的脊髓病灶，即脊髓受累节段≥3个脊髓节段。

2.5 治疗与转归 16例患者入院后均经大剂量激素贯续冲击治疗（静滴甲泼尼龙1g／d×5d）2～3个疗程，每个疗程间隔3d；6例联合丙种球蛋白（IVIG）治疗〔0.4g／（kg·d）×3d，在激素冲击治疗疗程间隔期进行〕；1例疗效不佳者另行血浆置换［13］（2.0L／次，隔日 1 次，连续3次）。4 例（25%）获得临床上较大缓解（出院时EDSS评分≤5分）。缓解期:以小剂量激素维持（泼尼松8～20 mg／d，口服），6例联合硫唑嘌呤治疗（50mg／d）。随访12～39个月（中位数24个月），末次随访时EDSS评分为3～10分（中位数6分）。其中，无复发者4例，可自理生活；11例复发；1例死于肺部感染伴多器官功能衰竭。

3 讨论

近年来，常见有关于NMO颅内EBLs的个案报道（包括ADEM 样病变、TDLs、PRES样病变等）［7，10，12，14］，但尚未见有关EBLs较大样本的研究。本研究从中山大学附属第三医院多发性硬化资料库的91例临床确诊的NMO患者中筛选出出现EBLs的 NMO 患者16例（17.6%），均符合2006新修订的NMO诊断标准。EBLs出现时，NMO患者的EDSS评分中位数8分，超过6分的患者13例（81.25%）；且经激素治疗，末次随访的EDSS评分仍较高（中位数6分），提示合并EBLs的NMO患者多病情较严重且预后不佳。

3.1 与EBLs相关的临床表现 NMO主要有视神经和脊髓两大组临床症候。视神经症状包括眼痛、视力下降、视野缺损、失明等；脊髓症状以横贯性脊髓损害较多见，包括脊髓相应病变平面以下传导束型感觉和运动障碍以及膀胱直肠功能障碍。

既往研究显示仅32%NMO出现脑部症状［15］。相对而言，由于具有广泛的脑部受累，将其分为脑干症状、脑病症状、小脑症状、视力障碍4种类型。顽固性呃逆、延髓功能障碍等脑干症状在NMO 中相对特异［15－17］，甚至在部分病例为惟一首发表现，昏迷、嗜睡等脑病症状在经典的NMO中并不多见［18］。本组中脑部症状的出现率较高（62.5%），亦有1例以反复发作的复视为首发症状，出现脑病症状者占37.5%，提示伴EBLs的NMO出现脑病症状几率较高。Kim等［18］对15例以脑部病变起病的视神经脊髓炎疾病谱（NMOSD）患者的研究显示，8例（53.53%）以脑病症状起病，主要表现为嗜睡、昏迷、抽搐等，其中4例（50%）伴EBLs的存在（其中1例为NMO），这与本研究的结果一致。另外，本组中2例因广泛的小脑半球累及而出现共济失调；3例因累及单侧枕叶出现同向性偏盲，这些脑部受累的症状在NMO中均不典型，易被忽视。

按照2006年NMO修订后诊断标准［8］:ON和TM为NMO诊断确立的两个必要条件，80%～90%的NMO为复发型，在NMO病程发展过程中ON和TM往往并不同时出现。据报道，EBLs出现时，部分患者尚未满足 NMO 的诊断标准［9－10］，而非典型脑部症状常在NMO诊断确立后才被重视。在NMO发病早期，尤其ON和TM尚未完全出现时，NMO的诊断较为困难，这时进行全面的实验室检查尤为重要。NMO－IgG是NMO重要的生物标志物，其诊断特异性为91%～100%，敏感性60%～70%［19］。本组中7例EBLs出现时尚不满足NMO的诊断标准，16例NMO患者NMOIgG均为阳性。近来，免疫病理学研究显示NMO倾向于体液免疫介导的中枢神经系统离子水通道病，其特异性靶抗原为血－脑脊液屏障星形细胞足突的抗AQP4抗体［20］。AQP4功能障碍所致的细胞内外水分子扩散障碍可能是EBLs的形成原因之一。因此，在EBLs事件出现时，尤其是当它作为孤立的临床脱髓鞘事件出现时，NMO－IgG检测必不可少。

3.2 EBLs的影像学特点 2006年，Pittock等［1］首次将NMO颅内病变划分为非特异性病变等5种类型，并提出非典型性病灶的概念。2010年依照Pittock的分类，本研究中EBLs的影像学表现均为不典型，作者依据影像学形态，并结合既往文献报道的经验，将其分为ADEM样病变、TDLs、PRES样病变、MS样病变及其他类型EBLs 5种类型，提示非典型的NMO脑部病变的影像学表现，易与ADEM、MS、炎性脱髓鞘假瘤等混淆。

既往多数报道显示，NMO－IgG阳性的NMOSD或视神经脊髓型 MS（OSMS）患者脑部EBLs多无强化，本组16例中仅1例TDLs样EBLs出现强化，与以往研究结果一致。经病理证实的MS多数出现强化〔包括经典的MS（≥50%）及 MS中的TDLs（93%或95%）出现病灶强化［21－22］〕，且有强化多意味着病变处于活动期。与MS相比，病变不强化在NMO－IgG阳性的NMO或NMOSD中似乎更常见。因此，病灶是否强化及强化方式可用于NMO与MS的鉴别。本研究中4例有广泛半球病变沿着白质纤维束，类似溅出墨汁样表现，病灶边缘模糊，形似 ADEM［14，23－24］，但其与经典ADEM不同，其ADEM样病变均无强化。一般说来，有强化提示血－脑脊液屏障被破坏；Saiki等［6］推测NMO广泛的半球病变不出现强化，可能是由于其血－脑脊液屏障的完整性未受到破坏，提示NMO与ADEM的发病机制不同。至于NMO发病时，致病因子怎样通过血－脑脊液屏障导致脑组织损伤，机制仍不明确。另外，1例位于枕叶的EBLs伴皮层下轻度水肿，2周后随访发现病变完全消失，这基本符合PRES的影像学特征。以往也有日本学者报道了NMOSD合并PRES样的脑部病变，他们推测可能与治疗过程中血压波动及快速血流变化有关［12］。另外，值得注意的是，与多数颅内肿瘤不同，本组TDLs多不伴组织水肿，占位效应也不明显。

与NMO特征性的第三脑室、导水管旁、下丘脑病变不同，EBLs多数不位于AQP4高表达区，且多数观点认为EBLs的出现与血管源性水肿有关［25－26］。DWI和 ADC图是鉴别血管源性水肿及细胞毒性水肿较为有利的工具［27］。本组中9例EBLs行DWI扫描及ADC值测量，ADC值均增高，提示血管源性水肿存在，这与以往Matsushita等的报道一致［25］。血管源性脑水肿在DWI多表现为等或低信号，本研究中5例（55.4%）患者DWI呈现高信号，推测这可能与T2穿透效应有关。近来，免疫病理学的研究显示NMO倾向于体液免疫介导的中枢神经系统离子水通道病，其特异性靶抗原为血－脑脊液屏障星形细胞足突的抗AQP4抗体［20］。广泛的血管源性水肿合并无强化的EBLs也提示:AQP4功能障碍所致的细胞内外水分子扩散障碍是血管源性水肿产生的原因，而其血－脑脊液屏障仍完好无缺。Min等［28］对6例NMO急性期的EBLs研究发现，除血管源性水肿，EBLs的出现还可能存在与AQP4相关的多种发病机制，如细胞毒性水肿、神经元缺失等。但这尚需对NMO患者活检或尸检进一步证实。

依据本组病例的经验可见，伴EBLs的NMO具有如下特点:（1）合并EBLs的NMO起病时往往临床症状严重，多伴相应的脑部症状；（2）NMOIgG阳性率高；（3）颅脑 MRI表现不典型，可出现ADEM样病变、TDLs、PRES样病变、MS样病变等；病变多无强化，伴广泛的血管源性水肿。

综上可见，伴EBLs的NMO临床及影像学表现不典型，致死率及致残率高，值得关注。因此，出现EBLs时，特别是当EBLs作为孤立的临床脱髓鞘事件出现时，应警惕NMO的可能。

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