重组人血管内皮抑素联合化疗治疗肝转移肠癌的临床观察

盛华明 沈伟生 曾 洁

结直肠癌发病率较高［1］，而肝转移是结直肠癌最常见的1种远端转移，也是造成结直肠癌患者死亡的主要原因之一。恩度作为重组人血管内皮抑制素，临床前研究已证实其具有广谱的抗肿瘤作用。我们对我院收治的肝转移肠癌患者给予重组人血管内皮抑制素治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本科于2007年6月－2010年6月收治64例肠癌肝转移患者，其中男性35例，女性29例;初治患者10例，复治患者54例;年龄28～82岁，中位年龄63岁。原发病灶位于直肠33例，位于结肠31例。同时肝转移患者43例，异时肝转移患者21例。肝转移灶为多发病灶患者54例，单发病灶患者10例。肝转移为单叶转移患者47例，双叶转移患者17例。所有入组患者均为不可手术患者，KPS评分大于60分，预计生存期大于3个月。患者根据治疗方式不同分为实验组及对照组，每组32例，2组患者性别、年龄、病理分型、Karnofsky PS评分等各项资料对比，差异无统计学意义，具有可比性，P ＞0.05。

1.2 治疗方法

对照组患者采用FOLFOX4方案，如下:奥沙利铂(OXA)85 mg/m2，静脉滴注，d1;亚叶酸钙(LV)200 mg/m2，静脉滴注 2 h，氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2，静脉推注，d1～2;后续氟尿嘧啶(5-FU)600 mg/m2，持续静脉滴注22 h;2周为1个治疗周期。实验组在对照组的基础上联合使用重组人血管内皮抑制素，7.5 mg/m2，静脉滴注，d1～14。当治疗药物引起不良反应需进行治疗时，可给予对症处理的药物。

1.3 疗效评估

1.3.1 评价标准 按照RECIST标准，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。临床有效率:CR+PR/总例数×100%;临床收益率:CR+PR+SD/总例数×100%。

1.3.2 不良反应评价 观察入组患者消化道不良反应，检测生化指标、血常规指标，评价肝肾功能及骨髓抑制情况等不良反应。按照WHO抗癌药物急性及亚急性不良反应分度标准进行评价，分为0～Ⅳ度。

1.3.3 生活质量评价 生活质量评价参照Karnofasky(KPS)评分:治疗前后对所有入组患者进行KPS评分。如治疗后KPS评分较治疗前增加的分值≥10分，则定义为生活质量改善，治疗后KPS评分较治疗前的分值减少≥10分，则定义为生活质量下降，治疗后KPS评分较治疗前增加或减少的分值＜10分则定义为生活质量稳定。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行数据的统计分析，数据检验采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

入组患者均接受2个周期以上的治疗，实验组共进行141个周期的治疗，对照组进行了153个周期的治疗。近期疗效评价结果如下，对照组:CR 1例，PR 12例，SD 4例，PD 15例;实验组:CR 2例，PR 14例，SD 9例，PD 7例。对照组临床有效率40.6%，实验组为50.0%，2组差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组的临床收益率为53.1%，实验组为78.1%，P＜0.05，2组差异具有统计学意义。

2.2 不良反应

2组患者的不良反应均为骨髓抑制、肝肾功能损伤以及恶心呕吐、腹泻等消化道反应，大部分不良反应为Ⅰ～Ⅱ度，仅少数患者出现Ⅲ度白细胞下降和血小板减少。见表1。

表1 2组患者不良反应比较(例)

2.3 生活质量

对照组生活质量改善14例，稳定8例，下降10例;实验组生活质量改善17例，稳定14例，下降10例。生活质量改善对照组为 43.7%，实验组为53.1%，差异无统计学意义，P ＜0.05。

3 讨论

肠癌由于早期临床症状不明显，所以早期诊断率较低。肠癌初诊时有10%～25%的患者已存在同时性肝转移，有20%～25%的患者此后发生异时性肝转移。临床上常通过检测门静脉血流中是否存在癌细胞来判断是否发生了肝转移，而一旦发生了肝转移，患者的预后较差。目前肠癌仍以手术切除为首选方法。手术后切除率和治愈率有了一定的提高，但还是有50%患者发生转移和复发。术后肝转移的发生率也高达50%，而死于肝转移者达60% ～90%。因此，肝脏是结直肠癌发生远处转移最主要的部位，而肝转移也是结肠癌患者死亡的主要原因之一。

血管内皮抑素(endostatin，ES)是1种血管生成抑制因子，通过抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖和迁移抑制肿瘤。目前国外研究多集中于其对于肺癌的抗肿瘤血管生成作用以及如胸膜腔内注射治疗肿瘤的作用等，国内多集中于抗肺癌肿瘤血管生成的临床研究，并有逐渐向其它实体瘤延伸的趋势。最新研究表明:ES对部分头颈癌、直肠癌、胃癌、大肠癌、肺癌、卵巢癌等细胞系具有抗肿瘤作用［2-3］。梁晓宇等研究发现，结直肠癌细胞产生的VEGF可能通过促进肿瘤新生血管的生成而促进血行转移和转移灶的形成，是形成肝转移的重要因素［4］。

转移癌形成的基础与前提是肿瘤血管在局部的生成。当转移的病灶处于血管生成的前期或无血管生成时，局部病灶内癌细胞的增殖与凋亡基本处于平衡的状态，大多数学者认为此时转移灶处于休眠的状态［5-6］，而一旦新生的血管系统得以建立，癌细胞的增殖处于优势状态时，则肿瘤转移灶表现为迅速发展。故对于转移灶的治疗，应将重点放在保持肿瘤内微血管的休眠状态，尽可能延缓病情的发展［7-8］。本研究通过重组人血管内皮抑制素联合常规静脉化疗治疗肠癌肝转移，以期通过化疗药杀灭肿瘤细胞，而恩度抑制肿瘤新生血管形成，两者联合使用从而提高疗效。结果表明，单纯采用FOLFOX4方案进行治疗的患者与恩度联合FOLFOX4方案进行治疗的患者的临床有效率分别为40.6%和50.0%，2组相比无显著性差异;2组的临床收益率为53.1%和78.1%，差异具有统计学意义;在毒副作用方面，恩度并没有增加不良反应的发生率。综上所述，重组人血管内皮抑制素联合化疗能提高肠癌肝转移患者的临床收益率，且不增加不良反应，值得在临床进一步研究。

［1］钟陆行，熊建萍，张 凌，等.放疗联合卡培他滨同期治疗术后直肠癌疗效分析〔J〕.实用癌症杂志，2011，26(4):381.

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