雷替曲塞或氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗转移性结直肠癌的疗效比较

郭晶晶 郑 勤 王立玮

转移性结直肠癌常用的化疗方案是FOLFOX方案，即奥沙利铂和氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙(CF)联合化疗。雷替曲塞(Rahitrexed)是1种胸腺合成酶抑制剂，属于1种喹唑啉叶酸盐类似物，1996年在英国上市，目前已有16个国家将雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药。它属于细胞毒抗癌药物，通过抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用，通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全地被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的TS抑制剂，从而抑制细胞DNA的合成，发挥细胞毒作用。我们回顾性分析雷替曲塞联合奥沙利铂与氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂的治疗效果，评价雷替曲塞治疗结直肠癌的疗效及其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集南京市第二医院2008年1月至2011年8月采用雷替曲塞+L-HOP化疗方案治疗的结直肠癌28例，采用5-Fu、CF联合奥沙利铂化疗方案治疗的结直肠癌30例。所有患者均经病理组织学或细胞学确诊，其中男性33例，女性25例，年龄27～75岁，中位年龄56岁;结肠癌25例，直肠癌33例;腹腔内转移10例，肝转移30例，肺转移9例，骨转移7例，颅内转移2例。一般情况按Karnofsky评分为70～100分，预计生存期超过3个月，临床上具有可测量病灶，肝肾功能、外周血象、心电图等检查均无化疗禁忌。复治病例接受过5-Fu、CF联合顺铂(PDD)或羟基喜树碱(HCPT)等治疗，但未曾用过奥沙利铂(L-OHP)及雷替曲塞，相关治疗至少停止1个月以上。2组病例基本资料差异无统计学意义，见表1。

表12 组患者临床基本资料(例)

1.2 治疗方法

雷替曲塞+L-OHP组:雷替曲塞3 mg/m2静脉滴注，第1天;奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，第1天。5-Fu+CF+L-OHP组:CF 200 mg/m2静脉滴注，第1～5天;5-FU 375 mg/m2静脉滴注，第1～5天;奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，第1天。2个方案均3周为1个周期。治疗3个周期评价疗效。治疗直至疾病进展或毒性不能耐受，最多6个周期。所有化疗均按常规行预防呕吐处理，每周期结束时复查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等，间歇期每周复查血常规1次。

1.3 疗效和不良反应评价

近期疗效按WHO实体瘤评价标准(RECIST1.0)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。无疾病进展时间(PFS)定义为从随机分组治疗开始至第1次证实疾病进展或因癌症死亡的时间。不良反应按照NCI毒性分级标准分为0～4级，每周期进行不良反应评价。随访时间从化疗结束开始到死亡、失访或随访结束。

1.4 统计学分析

采用SPSS19.0统计软件进行统计学处理，样本率比较采用 χ2检验，生存曲线用Kaplan-Meier方法绘制，生存差异用Log-rank法比较，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

经治疗后观察，雷替曲塞+L-OHP组客观有效率为28.6%，5-Fu+CF+L-OHP 组为16.7%，2 组差异无统计学意义(χ2=1.180，P=0.277)。雷替曲塞 +L-OHP组疾病控制率为71.4%，5-Fu+CF+L-OHP组为70.0%，2组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.2 远期疗效

随访截止于2011年8月31日。雷替曲塞+LOHP组的中位 PFS为 8.4个月(95%CI:5.418～11.382个月)，5-Fu+CF+L-OHP 组的中位 PFS 为6.9个月(95%CI:6.363～7.437个月)，2组比较有统计学意义(χ2=3.861，P=0.049)。见图1。

2.3 不良反应

2组不良反应主要为恶心呕吐、腹泻、神经病变、贫血、中性粒细胞减少、发热及感染等，均无治疗相关性死亡。见表3。

表3 2组结直肠癌患者不良反应比较(例)

图1 2组结直肠癌患者的PFS比较

3 讨论

全身化疗是晚期结直肠癌的重要治疗手段，目前主要以5-Fu或其类似物为基础的化疗方案，雷替曲塞作为新生的5-Fu类似物，是喹啉类叶酸盐类类似物，可特异性直接抑制胸苷酸合成酶而产生细胞毒作用。近年来国内外各种临床试验已经证实，雷替曲塞对于长期结直肠癌、肺癌等多种肿瘤具有较好的疗效，且具有相对使用方便、不良反应少等的优点［1，2］。

奥沙利铂也是常用于治疗晚期结直肠癌的药物，多项临床试验显示，奥沙利铂联合雷替曲塞治疗晚期结直肠癌的有效率为16% ～54%，中位PFS为4～10.3个月，中位总生存时间(OS)为 9～14.8个月［3～10］。

本研究中雷替曲塞联合奥沙利铂组的客观有效率与5-Fu、CF联合奥沙利铂组对比，差异无统计学意义(P=0.277)。而王佳蕾等［11］的研究表明，雷替曲塞联合奥沙利铂组RR为29.1%，高于5-Fu、CF联合奥沙利铂组的17.0%，两者差异有统计学意义。本研究中2组疗效差异无统计学意义的原因可能与入组样本量较少有关，有待进一步收集样本量进行研究。雷替曲塞联合奥沙利铂组的中位PFS为8.4个月，5-Fu、CF联合奥沙利铂组的中位PFS为6.9个月，2组比较有统计学意义(χ2=3.861，P=0.049)。本研究表明雷替曲塞联合奥沙利铂组较传统的5-Fu、CF联合奥沙利铂组可获得更长的无进展生存时间，部分患者受益。

本研究显示，雷替曲塞联合奥沙利铂化疗的不良反应主要为恶心呕吐、腹泻、神经病变、贫血、中性粒细胞减少、转氨酶升高、发热及感染等，与5-Fu、CF联合奥沙利铂组比较无显著差异，且大部分不良反应经对症处理后均能得到有效控制，不影响化疗药物的继续使用。与5-Fu、CF常需要持续滴注相比，雷替曲塞使用方便，更易被患者接受。

综上所述，雷替曲塞联合奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌，无疾病进展时间明显长于5-Fu、CF联合奥沙利铂方案，不良反应相当且使用方便，值得临床进一步研究使用。

［1］Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et al.Open，randomized，multicentertrial of raltitrexed versus fluorouracil plus high-dose leucovorinin patients with advanced colorectal cancer〔J〕.J Clin Oncol，1998，16(9):2943.

［2］Bottomley A，Gaafar R，Manegold C，et al.Short-term treatment-related symptoms and quality of life:results from an international randomized phaseⅢstudy of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma〔J〕.J Clin Oncol，2006，24(9):1435.

［3］Gravalos C，Salut A，García-Girón C，et al.A randomized phaseⅡstudy to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin(FOLFOX4)versus oxaliplatin plus raltitrexed(TOMOX)as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer〔J〕.Clin Transl Oncol，2012，14(8):606.

［4］Khouri C，Guiu B，Cercueil JP，et al.Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer〔J〕.Anticancer Drugs，2010，21(6):656.

［5］Viéitez JM，Valladares M，Peláez I，et al.A randomized phaseⅡstudy of raltitrexed and gefitinib versus raltitrexed alone as second line chemotherapy in patients with colorectal cancer〔J〕.Invest New Drugs，2011，29(5):1038.

［6］Geurs F，Vandewaeter S，Ponette S，et al.Successful and well-tolerated second line therapy with cetuximab，irinotecan，and raltitrexed in progressive liver disease due to metastatic colon cancer〔J〕.J Gastrointest Cancer，2008，39(1～4):26.

［7］束永前，刘凌翔，刘 平，等.5-Fu/LV+L-OHP方案静脉及腹腔热灌注化疗对T4期结直肠癌的疗效对比观察〔J〕.实用癌症杂志，2005，20(3):282.

［8］Vakhabova JV，Semenov NN，Dobrova NV，et al.Clinical study of combined use of tomudex(raltitrexed)and xeloda(capecitabine)as first-line treatment for patients with metastasizing colorectal cancer〔J〕.Bull Exp Biol Med ，2008，145(2):249.

［9］Popov I，Carrato A，Sobrero A，et al.Raltitrexed(Tomudex)versus standard leucovorinmodulated bolus 5-fluorouracil:Resultsfrom the randomised phaseⅢPan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01(PETACC-1)〔J〕.Eur J Cancer，2008，44(15):2204.

［10］Aristides M，Chen J，Schulz M，et al.Conjoint analysis of a new Chemotherapy:willingness to pay and preference for the features ofraltitrexed versus standard therapy in advanced Colorectal Cancer〔J〕.Pharmacoeconomics，2002，20(11):775.

［11］王佳蕾，李 进，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验〔J〕.临床肿瘤学杂志，2012，17(1):6.