血清COX-2表达与局部进展期胃癌同步放化疗的关系及意义

刘 武 徐 燕 李 雪

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。在中国，胃癌是威胁人们健康的主要肿瘤［1］。手术是胃癌的主要治疗手段，而临床上大部分患者就诊时已属中晚期，手术治疗效果不佳。因此对于中晚期胃癌患者，放射治疗、化疗及支持治疗在内的综合治疗具有重要的价值。环氧化酶－2(Cyclooxygenase-2，COX-2)在正常组织细胞中多不表达或低表达，但在炎症、肿瘤等情况下，细胞受诱导而大量表达，并参与多种肿瘤细胞增生、抗凋亡、促进血管生成、促进肿瘤的浸润和转移等。有研究表明COX-2与胃癌发病密切相关可以作为胃癌标志物［2］。本研究通过检测局部晚期胃癌患者血清中COX-2的表达，进一步探讨其在胃癌中的意义，并为不可手术胃癌患者的治疗提供依据。

1.材料与方法

1.1 材料 2010年5月至2012年10月共32例不能手术的局部进展期胃癌初治患者入组，男性18例，女性14例，年龄40～68岁，中位年龄57岁。临床表现主要有腹痛、恶心、呕吐、呕血、黑便、消瘦等。行上腹部CT(或PET-CT)明确为局部进展期胃癌，且无手术指征。影像学主要有腔内肿块、邻近组织及器官受侵、胃周淋巴结肿大等表现。并行胸部CT、颅脑MRI、全身骨扫描等检查排除远处转移(或通过PETCT检查明确无远处转移)。32例患者均经过胃镜活检明确病理诊断，其中低分化腺癌11例、中分化腺癌16例、未分化腺癌3例、高分化腺癌2例。治疗前予以血常规、生化全套、尿常规、大便常规、心电图等检查以排除放化疗禁忌。

1.2 血清COX-2检测方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测，由美国Cayman公司提供Cox-2 ELISA试剂盒。所有患者于治疗前一周内及同步放化疗结束后第4周抽取清晨空腹血3ml，严格按试剂盒说明书进行各项检测步骤。正常对照组30例，由我院检验科提供健康查体人员(无基础疾病)体检合格者血清标本，其中男性15例，女性15例，年龄26～65岁，中位年龄40.5岁。

1.3 治疗方法

1.3.1 所有患者均采用腹部三维适形调强放疗:①体位固定及CT扫描:真空垫固定体位，仰卧位进行CT增强扫描，层厚5mm。扫描前服用清水稀释后的泛影普胺以进一步显示消化道。扫描范围为膈肌上5cm至脐水平。②勾画靶区:肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)影像图像上确认的大体肿瘤范围，包括原发的病灶和转移的淋巴结。临床靶区(clinical target volume，CTV)在GTV基础上勾画出相应淋巴结引流区。计划靶区(planning target volume，PTV)在CTV基础上外放1cm，并勾画胃周围重要脏器。③计划设计:6MV-X线照射照射，95%的等剂量曲线覆盖PTV，2Gy/次，总剂量50Gy/25次/5周。

1.3.2 同期化疗:放疗进行第一天开始行化疗。奥沙利铂200mg第1天，并每天口服替吉奥胶囊(维康达)80mg/m2、第1～14天早晚各1次，休息7天，为1个疗程，连续使用2个疗程。

1.4 疗效评价标准 根据WHO肿瘤治疗后评价标准行疗效评价。完全缓解(CR):肿瘤完全消失至少维持4周以上，无新病灶出现。部分缓解(PR):肿瘤消退＞50%至少维持4周且无新病灶出现;无变化(NC):肿瘤消退≤50%或增大≤25%。病变进展(PD):肿瘤增大＞25%或出现新病灶。

1.5 统计学方法 用SPSS 13.0软件对治疗前患者与健康对照组比较采用t检验、治疗前后比较采用配对t检验。P＜0.05为有统计学意义。

2.结果

2.1 不能手术胃癌患者治疗前后与健康对照组血清COX-2表达水平分别为28.83±3.75IU/L，6.76±2.41IU/L。不能手术局部晚期胃癌患者血清COX-2表达水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义(t=2.98，P＜0.05)。

2.2 32例不能手术局部晚期胃癌患者同步放化疗结束后4周复查腹部增强CT，CR 3例，PR 21例，NC 8例，PD 0例，有效率75%。治疗前后血清COX-2表达水平比较，差异有统计学意义(见表1)。所有患者均顺利按期完成治疗，同步放化疗期间予以必要的支持等治疗，放化疗副反应可耐受。

表1 局部晚期胃癌同步放化疗前后血清COX-2表达水平变化(IU/L)

3.讨论

胃周围的重要器官较多，淋巴管网、血管网丰富。胃部病灶不仅可以直接侵犯周围临近结构，而且易发生淋巴转移和血性转移、扩散。手术不能切除或拒绝手术的局部进展期胃癌是治疗的难点。放疗同步化疗成为目前常用的治疗方案，美国已将同步放化疗推荐为胃癌的标准治疗方案［3］。近年来，综合治疗的优势逐渐显现，先进、精确的放疗技术+新化疗药物和(或)生物靶向治疗，已经给越来越多的患者带来希望。新药的出现给局部晚期胃癌的同步放化疗带来有益的尝试，包括奥沙利铂、卡培他滨、替吉奥等［4］。对于病情进展失去手术机会或由于各种原因不能耐受或不愿手术的患者，高剂量短程放疗可以起到姑息减症、延长生存期、提高生存质量的作用，而且放疗的副作用可以耐受［5］。三维适形调强放疗的开展，使局部肿瘤病灶或转移灶得到更好的控制外，邻近正常组织器官的受量亦得到了尽可能的减少。本研究应用替吉奥胶囊(维康达)联合奥沙利铂全身化疗与三维适形调强放疗同步治疗不能手术局部晚期胃癌患者取得了良好的效果，有效率75%。32例患者同步放化疗后未发现病情进展者，且所有患者均顺利完成治疗，放化疗副反应可耐受。

胃癌治疗失败的主要原因为癌细胞的转移和侵袭。胃癌侵袭和转移的过程非常复杂，与多种免疫分子、细胞因子有关。检测有关免疫分子、细胞因子对评估病情、治疗方案的选择具有重要的临床指导意义。大量研究表明COX-2参与肿瘤的发生发展，可作为肿瘤治疗的一个新靶点。环氧化酶，又称前列腺素过氧化物合成酶，是花生四烯酸合成前列腺素代谢的关键酶。COX至少有两种亚型，即 COX-1和 COX-2。COX-1属结构型酶，在正常组织中表达，合成产物主要参与调节机体正常的生理活动;COX-2属诱导型酶，定位于细胞核，在大多数正常组织中不表达，细胞在细胞因子、生长因子、癌基因、致瘤因子等多种因素刺激下表达上调，并参与肿瘤的发生和发展［6］，包括参与肿瘤细胞增殖与凋亡的调节、抑制机体免疫功能、促进肿瘤血管的生成及转移等。多项研究表明COX-2在胃癌、结肠癌等消化道肿瘤中呈高度表达。Johanna等［7］研究发现COX-2过表达不仅与胃癌组织学分型、肿瘤侵润深度、淋巴结转移、远处转移等几个临床病理特征有关，而且可做为一个独立预后因子判断胃癌的预后。本研究发现32例失去手术机会的局部晚期胃癌患者血清COX-2均明显升高，治疗后结果显示不能手术CR组血清COX-2平均水平较治疗前降低明显，其次为PR组，NC组较CR组、PR组降低较少。提示血清COX-2表达水平越高对同步放化疗敏感性越低，进一步说明血清COX-2表达水平越高预后越差。

综上所述，对于手术不能切除局部晚期胃癌患者，替吉奥胶囊联合奥沙利铂同步三维适形调强放疗的近期疗效明显，且毒副反应可耐受。检测同步放化疗前后血清COX-2表达水平可作为判断肿瘤侵袭、转移能力及预后的重要指标。胃癌血清COX-2表达水平变化可为病情评估、疗效评价及判断预后提供实验依据，并可为胃癌患者提供有效的治疗方案及新的治疗思路。

1 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学［M］．4版.北京:中国协和医科大学出版社，2008:799.

2 Samaka RM，Abdou AG，Abd El-Wahed MM，Kandil MA，El-Kady NM.yclooxygenase-2 expression in chronic gastritis and gastric carcinoma，correlation with prognostic parameters［J］．J Egypt Natl Canc Inst，2006，18:363 －374．

3 Sasako M.Surgery and adjuvant chemotherapy［J］．Int J Clin Oncol，2008，13(6):193 －195.

4 王鑫，金晶.胃癌的同步放化疗研究进展［J］．中华肿瘤放射杂志，2011，11:577．

5 杨正强，于甬华.放射治疗在胃癌综合治疗中的意义［J］．中国肿瘤，2010，9:467．

6 Ambs S，Dennis，Fairman J，et al.Inhition of tumor growth correlates with the expression level of a human angiostation transgene in transfected B16F10 melannoma cells［J］．Cancer Res，1999，59(22):5773－5777.

7 Johanna M，Jan-Patrik W，Alexandra T，et al.Cyclooxygenase-2 is an independent prognostie factorin in gastric cancer and its expression is regulated by the messenger RNA stability factor HuR ［J］．Clin Cancer Res，2005，1(20):7362 －7368.