复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化42例疗效观察

杨珊明

(奉化市人民医院,浙江 奉化 315500)

慢性乙型肝炎(CHB)由于病情反复,易致肝纤维化。病因治疗是肝纤维化最首要和最有效的治疗措施,针对肝纤维化发病机制的不同环节,近年来研发了不少抗肝纤维化的治疗药物,主要通过抗炎、抗氧化、针对特异性细胞因子及细胞内信号转导抑制纤维化形成,促进纤维降解等发挥作用。作者采用复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗CHB,探讨其抗肝纤维化的临床疗效,现将观察结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1月～2012年6月奉化市人民医院感染科门诊及住院CHB 患者78例,所有患者诊断均符合2010年慢性乙型防治指南诊断标准[1],排除合并其他肝炎病毒、酒精性、脂肪性或者药物性肝病,且近6月内未进行抗肝纤维化药物或免疫调节剂等治疗。78例患者在签订知情同意书情况下采用随机数字表分为治疗组和对照组,治疗组42例,其中男28例,女14例,年龄18～60岁,平均(37.5±11.6)岁,病程1～12年,平均(4.5±7.9)年。对照组36例,男24例,女12例,年龄20～61岁,平均(38.1±11.2)岁,病程1～12年,平均(4.8±7.5)年。治疗前治疗组丙氨酸氨基转移酶(ALT)(152.1±61.2)U/L(正常＜45 U/L),天门冬氨酸氨基转移酶(AST)(150.1±65.2)U/L(正常＜50 U/L),对照组丙氨酸氨基转移酶(ALT)(154.4±60.7)U/L(正常＜45 U/L),天门冬氨酸氨基转移酶(AST)(151.1±60.2)U/L(正常＜50 U/L),HBVDNA＞103拷贝/ML,4项肝纤维化指标(血清透明质酸HA,层黏连蛋白LN,IV型胶原CIV,Ⅲ型前胶原PC Ⅲ)至少2项升高。两组在性别、年龄、病情等方面均无统计学差异。所有病例除住院期间外,门诊都通过电话随访督促定期复查。

1.2 治疗方法 对照组应用恩替卡韦片(ETV),0.5mg/d,长期治疗,治疗组在对照组基础上联合复方甘草酸苷片,3 片(75mg)/次,3次/d,疗程24周,期间不应用其他抗肝纤维化、抗病毒、免疫调节药物及降酶药物治疗。

1.3 观察指标 每2～4周检测1次肝功能、肾功能、血常规、尿常规,每4～8周检测1次B 超、乙肝病毒血清标志物(采用化学发光微粒子免疫检测法,试剂盒购自美国雅培公司)、HAV-DNA(采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测,试剂盒购自深圳凯杰生物工程有限公司)、甲胎蛋白等,治疗前及治疗24周后分别检测1次血清肝纤维化指标,包括HA、LN、PC Ⅲ、CIV。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0 软件包对所有数据进行统计学处理,计量资料以(±s)表示,采用t 检验,计数资料用χ2检验。

2 结果

2.1 两组治疗后肝功能检查结果比较 见表1,表1 结果显示,两组治疗后血清ALT、AST 均较治疗前明显下降,且治疗12周、24周时,治疗组ALT、AST均较对照组显著降低。

表1 两组治疗后肝功能指标变化(±s,U/L)

表1 两组治疗后肝功能指标变化(±s,U/L)

与对照组比较**P＜0.01

2.2 两组治疗后血清肝纤维化指标比较 见表2。表2 结果显示,两组治疗后血清肝纤维化指标比较均较治疗前明显下降。治疗后治疗组血清肝纤维化指标与同期对照组比较下降明显。

表2 两组治疗前后血清肝纤维化指标结果比较(±s,μg/L)

表2 两组治疗前后血清肝纤维化指标结果比较(±s,μg/L)

与对照组比较**P＜0.01

2.3 两组治疗后HBV 标志物检查结果 治疗后两组HBeAg 阴转率HBV-DNA 阴转率及血清转换率均无统计学意义。

2.4 不良反应 两组在治疗过程中均未发现明显不良反应,用药均较安全。

3 讨论

CHB 患者的肝细胞不断遭受免疫攻击和炎症破坏,易发生肝纤维化。肝纤维化是CHB 向肝硬化发展的主要中间环节,其发生主要机制是肝细胞和内皮细胞的慢性损伤,激活炎性细胞库普弗细胞释放各种细胞因子,导致星状细胞(HSC)增生、转化和分解,合成大量胶原、蛋白多糖和糖蛋白等细胞外基质(ECM),最终表现为大量ECM 沉积,形成肝脏纤维化。肝组织活检病理学检查是肝纤维化诊断的金标准,但因肝穿刺是创伤性操作,不能广泛应用。血清肝纤维化标志物主要包括ECM 成份及其裂解物、ECM 代谢相关的酶、整合素/黏附分子、相关细胞因子4 大类。临床上较常用的标志物为HA、LN、PC Ⅲ、CIV 等。HA 是目前众多纤维化生化指标中最为敏感和特异的指标(80%以上),它能反映慢性肝病肝纤维化性和炎症性改变,多项研究结果显示血中HA 在肝纤维化早期即见显著增加。LN 可作为反映基底膜变化的指标,其血清水平被认为可反映肝窦毛细血管化、汇管区ECM 增生、门脉高压及肝功能受损的表现。PC Ⅲ、CIV 两者升高表明纤维沉积,两者降低表明病变稳定。因此血清HA、LN、PC Ⅲ、CIV 等指标可从不同角度代表参与肝纤维化形成的成分,反映肝胶原的合成状态,并与肝纤维化程度密切相关,是目前反映肝纤维化程度较理想的血清化指标[2]。

抗肝纤维化治疗主要包括去除病因、保护肝细胞、减轻肝脏炎症、拮抗HSC 活化、促进胶原降解及促进HSC 凋亡等。去除病因即抗病毒治疗,作者在恩替卡韦抗病毒治疗基础上联合复方甘草酸苷治疗,治疗12周时治疗组较对照组ALT、AST 均明显下降,且随着治疗时间延长至24周时,治疗组ALT及AST 下降与对照组同期比较差异有统计学意义。这与复方甘草酸苷具有以下药理、药效作用有关：(1)保护肝细胞膜;(2)抗炎作用;(3)类固醇样作用;(4)免疫调节作用;(5)抑制病毒增殖、灭活病毒作用。同时还观察到ETV 联合复方甘草酸苷治疗,治疗前后血清肝纤维化指标的差异有显著统计学意义,且与对照组比较差异亦有统计学意义,原因是复方甘草酸苷在抗肝纤维化中也有一定的作用,复方甘草酸苷是甘草酸苷与甘氨酸、蛋氨酸组成的复合物,动物实验表明甘草酸苷可显著抑制小鼠成纤维细胞PCI、PC Ⅲ的mRNA 表达,使PCI、PC Ⅲ合成减少,从而防止小鼠实验性肝纤维化[3],并能抑制HSC 的增殖而降低胶原产生,随着甘草甜素浓度的增加或作用时间的延长,SHC 增殖抑制也明显增强,表现出浓度时间依赖性,在肝纤维化中心环节上干扰纤维化的形成,使肝纤维化得以逆转[4]。

因此,复方甘草酸苷联合恩替卡韦治疗CHB,不但能去除病因,有效抑制炎症反应,而且能阻止或逆转肝纤维的形成和发展,值得临床推广与应用。

[1]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中华肝脏病杂志,2011,19(1)：13

[2]周永安.复方甘草酸苷联合IFN-α对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标的影响.山东医药,2009,49(35)：51

[3]王吉耀,刘维田,胡美云,等.甘草酸对成纤维细胞I-Ⅲ型前胶原mRNA 表达的抑制作用.中华消化杂志,1997,17(1)：81

[4]秦文燕,曹群奋,陈勇华,等.甘草甜素抑制肝细胞增殖及其调控机制的探讨.中国药物与临床,2011,11(11)：1279