胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读

何裕隆

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胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读

何裕隆

何裕隆教授、主任医师、博士研究生导师。现任中山大学附属第一医院外科主任、胃肠胰外科主任、中山大学胃癌诊治中心主任。主要学术兼职：中华医学会外科学分会委员、中华医学会外科学分会胃肠外科学组副组长、中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤专家委员会副组长、广东省医学会胃肠外科学分会主任委员、广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员、广东省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员。并兼任《消化肿瘤杂志(电子版)》、《中华胃肠外科杂志》、《中华普通外科文献》、AnnalsofSurgery、JournalofSurgicalOncology、《中华外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《中华普通外科杂志》等杂志主编、副主编及编委。获多项国家级、省部级自然科学基金；参与“211”工程、“985”工程等多项科研项目。在国内外核心期刊发表论文200余篇，其中SCI论文20余篇。主编《直肠癌保肛手术》和《胃癌淋巴转移》两本著作。主译《消化道肿瘤诊断与治疗》。

2010年，中国临床肿瘤协作组成立胃肠间质瘤专家委员会，订立了我国的GIST诊治共识。以后每年均进行更新1次。而美国国家癌症综合网络发布的NCCN指南是目前全球应用最为广泛的癌症治疗指南。笔者就GIST的最新国内共识和新版NCCN指南的外科诊治部分作以解读。

胃肠道间质肿瘤； 外科手术； 肿瘤复发,局部； 肿瘤转移

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是起源于消化道的最常见的间叶组织来源肿瘤。近年已逐渐被外科学界熟悉，为了更好地普及推广这个较新的肿瘤概念，及时更新知识和规范诊疗，2010年中国临床肿瘤协作组(chinese society of clinical oncology,CSCO)成立专家委员会，首次编写GIST中国共识(2011版)[1]。共识每年进行更新，2012版已修订完毕。而美国国家癌症综合网络(national comprehensive cancer network,NCCN)发布的NCCN指南早已为大家熟知，可以说是目前全球应用最为广泛的癌症治疗指南。笔者就GIST的最新国内共识和新版NCCN指南的外科诊治部分作以解读。

一、GIST的活检原则和适应证

GIST患者症状无特异性，只有病理学检查才是确诊GIST的唯一方法。但GIST质脆、血供丰富，部分呈囊实性，不适当的活检可能引起肿瘤出血、破溃，以致肿瘤播散种植的严重后果。因此，国内外共识或指南对于大多数可完整切除且原发性局限GIST，不推荐手术前进行常规活检。术前活检适用于拟进行伊马替尼治疗的患者，这类患者在治疗前必须取得明确病理诊断。对于首诊即合并转移的可疑GIST，必须进行活检明确诊断，再开始靶向药物治疗。而对于术中冰冻活检，专家共识为不推荐常规进行。只有当手术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或手术中肉眼不能排除是其他恶性肿瘤时，才考虑术中冰冻活检。

至于活检方式，NCCN指南始终推荐首选超声内镜下细针抽吸法活检(EUS-FNA)。由于该方法穿刺针直径小，导致肿瘤出血的风险极低；此外，从胃肠腔内进针，有效避免了经皮穿刺引起针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散转移的危险。尽管取得的组织较少，但活检阳性率高，国外报告诊断准确性可达90%以上[2]。获得的组织足够进行HE和免疫组化染色，但可能难以满足基因检测的要求。此外，尽管NCCN指南未提及，但国内专家共识当GIST累及黏膜形成溃疡(通常呈脐样)时，内镜钳取活检常能获得肿瘤组织而明确诊断。直肠中下段GIST可经直肠壁进行粗针穿刺活检，阳性率极高，且收获组织足够进行基因检测。国内外专家共识均认为经皮穿刺有针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散的风险，仅适用于可疑转移的GIST。

二、局限性GIST的治疗

(一)局限性GIST的外科治疗

外科手术仍是原发、局限GIST的主要治疗方法。已经明确，肿瘤能否完整切除直接与预后相关。对可手术切除的GIST，国内外专家共识和指南有明确的指引，应手术切除病灶或先行新辅助治疗后再行手术。除2 cm以下的胃GIST，其余原发局限GIST均应手术切除。经活检(推荐细针穿刺)证实小于2 cm的胃GIST，如有超声内镜的高危征象(肿瘤边缘不规则，内部回声不均匀，局部囊性或实性回声)应考虑手术切除。否则可间隔6～12个月复查超声内镜，暂不手术。不止一项回顾性研究证实，小GIST(1～2 cm,milliGIST)或微小GIST(lt;1 cm,microGIST)在尸检中常见，发现率可达20%～30%[3]。尽管微小GIST同样可以检测到KIT或PDGFRA基因突变，但镜下呈非侵袭性形态，生物学行为表现为自限性生长。Miettinen等[4]报道超过1 600例GIST的长期随访结果，提示小于2 cm、核分裂像lt;5/50 HPF的胃GIST无1例复发，显示这部分GIST近似于良性过程。

NCCN指南对GIST的手术原则归纳的简明扼要，就是要设法确保肿瘤完整切除和切缘阴性，不必常规进行淋巴结清扫。事实上，GIST首次手术的规范性十分重要，术前或术中肿瘤破溃必然导致肿瘤播散种植，术后复发几乎不可避免。由于肿瘤血供丰富、质脆，术中应动作轻柔，避免过度挤压肿瘤。GIST常呈膨胀性生长，边界较清楚，极少呈浸润性生长。一般距离肿瘤边缘1 cm左右切除瘤体已经足够。腹腔镜近年在外科领域广泛应用，尽管无腹腔镜GIST手术的前瞻性临床研究，但国内外已有部分胃和小肠GIST应用腹腔镜成功切除的回顾性研究[5]。NCCN指南推荐对于GIST的腹腔镜手术应在有经验的中心进行，并根据肿瘤的生长部位选择合适的病例。我国专家共识也不再以肿瘤的大小作为腹腔镜手术的适应证。我们认为，肿瘤部位对于是否选择腹腔镜手术最为重要，胃体大弯侧GIST最适合用腹腔镜切除。而贲门部、胃体小弯后壁和胃窦部GIST则相对不宜用腹腔镜切除。此外，除肿瘤大小和部位，GIST的生长方式对于是否选择腹腔镜手术也很重要。外生性GIST常有蒂部，定位和显露容易，更适合腹腔镜切除。由于GIST质脆，术中务必小心操作，注意避免器械对肿瘤的用力抓持，避免戳破肿瘤而致腹腔种植。切除肿瘤后，必须立即装入标本袋，避免肿瘤破溃和戳孔处种植。此外，国内有学者尝试在内镜下切除体积较小的胃黏膜下GIST。然而，GIST区别于早期胃癌，其组织起源于黏膜下层或肌层，内镜下切除很难确保切缘阴性，切除太深又有穿孔之虞。NCCN指南无内镜下切除的GIST相关表述，而我国专家共识也认为，此项技术应仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性治疗和研究，不作常规推荐。

(二)局限性的GIST术前治疗

关于术前新辅助治疗的适应证近年已比较明确，NCCN指南建议遇到以下情况应予伊马替尼术前辅助治疗。(1)难以获得阴性切缘；(2)需要联合脏器切除；(3)切除需要牺牲脏器功能(全胃切除、腹会阴联合切除等)。

我国专家共识有更加细化的表述：(1)术前估计难以达到R0切除；(2)肿瘤体积巨大(gt;10 cm)，术中易出血、破裂，可能造成医源性播散；(3)特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等)，手术易损害重要脏器的功能；(4)肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；(5)估计需要进行多脏器联合切除手术。国外已经完成两个前瞻性临床试验，其中RTOG0132试验显示，术前新辅助化疗获益率可达90%或以上，手术切除后继续予伊马替尼治疗2年[6]。需要指出的是，在伊马替尼治疗前必须明确病理诊断。此外，尽可能治疗前进行基因检测，有利于发现部分原发耐药的GIST患者，如D842V突变者；对于KIT外显子9突变的患者，高剂量伊马替尼治疗可能是合适的术前治疗方案。NCCN指南特别提到，经过伊马替尼治疗，而后再行手术切除，绝大多数标本的病理评估呈现治疗降期的形态特点，肿瘤密度和核分裂像显著下降，因此难以准确判断原来肿瘤的恶性危险度，国内外专家对此均未有共识。对于经过有效的术前治疗后再手术的患者，术后伊马替尼辅助治疗的时限问题仍有待进一步确定。

增强CT是目前最佳的基线和疗效判断工具，对于治疗前后肿瘤病灶密度的变化与PET-CT有很高的一致性，而且对于病灶大小的测量和与重要血管、脏器的关系的显示CT有其优势。我国专家共识建议至少每隔3个月行一次CT检查，以了解治疗情况。NCCN指南提出在连续两次CT检查发现肿瘤不再退缩时，即表示治疗达到最大效应，是手术的最佳时机；但同时指出，并非所有患者都需要等待至治疗最大效应时再施行手术。外科医生的判断很重要，在预计肿瘤可以完整切除，同时又不影响脏器功能的情况下即可行手术治疗，因为一味的推迟手术时间，部分患者有可能在两次CT评价期间发生耐药而致肿瘤进展。应用新辅助治疗的患者，NCCN指南建议直到手术前才暂停伊马替尼的使用，且术后及早恢复用药。但中国患者水肿的发生率远高于西方患者。我们认为若患者服药期间出现相关副反应，应停服伊马替尼直至副反应全部消退，包括水肿和粒细胞减少等。一般停药3 d水肿会基本消退。

三、GIST术后治疗

原发性GIST患者手术切除率约85%，总体术后复发率大于50%，5年总体生存率约为50%。高危的GIST患者术后中位复发时间为术后2年[7]。因此，辅助治疗对于GIST患者十分重要。基于美国的ACOSOG Z9001 III期临床试验，GIST直径gt;3 cm组，术后辅助治疗1年较安慰剂组复发率低；在亚组分析中，发现伊马替尼组与安慰剂组肿瘤直径大于6 cm的高危GIST患者术后无复发生存率差异最大(伊马替尼组96%，安慰剂组67%～86%)；因此建议中高危患者给予伊马替尼辅助治疗[8]。而欧洲的SSGXVIII/AIO临床试验显示，高危GIST患者术后伊马替尼治疗，3年组(198例)对比1年组(199例)，前者5年无复发生存和总体生存率均显著高于后者。该结果显示对于高危GIST患者，术后伊马替尼辅助治疗时间应至少3年。我国专家共识建议中危患者辅助治疗应1年或以上。至于辅助治疗的最佳时限是多少，直到目前仍未能知晓。从SSGXVIII/AIO试验可见，辅助治疗3年组，随访3年与5年时无复发生存率分别为86.5%和65.5%，即超过20%的患者在辅助治疗期间无肿瘤复发，但停药2年内发生复发[9]。对于这些恶性潜能极高的患者在治疗之前就进行区分，术后持续辅助治疗直至肿瘤复发可能是最佳的治疗方案。此外，Z9001公布了基因突变类型和辅助治疗疗效相关的试验结果，除肯定KIT外显子11突变能从辅助治疗中获益显著外，由于野生型、KIT外显子9和PDGFRA突变患者(非D842V突变)的样本量较少，仍不足以证明这些患者是否能够从辅助治疗中获益。因此，国际和国内的专家共识仍未能根据基因突变类型决定是否进行辅助治疗以及如何选择辅助治疗剂量。

四、复发转移性GIST的外科治疗

复发转移性GIST的靶向治疗耐药问题是目前临床关注的焦点。增加剂量、选择二线甚至三线治疗都难以再像一线治疗那样获得长期稳定的肿瘤控制。近年来，外科手术在晚期GIST治疗中的作用被重新审视。国外报道以及我院资料均显示靶向药物治疗下，肿瘤控制良好或局限性进展的患者接受手术治疗安全性和术后中远期疗效较好，而广泛性进展的患者未能从手术中获益[10,11]。因此NCCN指南和我国专家共识均建议筛选这部分晚期患者接受手术干预。我国专家共识指出复发转移GIST的手术适应证如下：急诊手术指征包括完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血；择期手术仅限于靶向治疗有效或仅出现单个或数个病灶进展的患者。结合我院近年对多例晚期GIST患者的手术治疗情况，我们认为只要恰当选择复发转移的GIST患者，就能确使手术患者获益。选择患者时应充分考虑到手术的复杂性和手术风险。耐药的GIST常呈浸润性生长，血供十分丰富，术中极易导致肿瘤内出血或剥离面出血，且止血较困难，要有充分的应对准备。术中在保证手术安全的前提下，应尽可能切除全部的转移瘤。复发转移性GIST患者手术前都应经过多学科病例讨论，并请相关科室会诊，制订完善的治疗方案。至于靶向药物联合手术治疗是否确实优于单纯药物治疗，还有待严格的更大样本的多中心对照试验结果才能知晓。

综上所述，NCCN指南是对GIST诊治的重要参考，而我国专家对GIST治疗共识的制订更多考虑到临床的可操作性和我国患者的特点。肿瘤治疗应始终重视多学科模式下的综合治疗，这点对于GIST的治疗同样适用。同时，个体化治疗早已渗透在GIST的日常诊治当中。我国GIST患者人数众多，相信随着更多国内临床试验的开展，我们也将有自己的数据和临床证据，以丰富我国专家对GIST诊治的共识。

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何裕隆.胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2013,2(2)：54-57.

ReviewofChineseconsensusandNCCNguidelinesofsurgicalmanagementofingastrointestinalstromaltumor

HEYu-long.

DepartmentofGastrointestinalSurgery,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor:HEYu-long,Email:YLH@medmail.com.cn

Gastrointestinal stromal tumor Committee belonging to the Chinese Society of Clinical Oncology was establish in 2010.The expert consensus of managements in GIST had been published ever since. While the National Comprehensive Cancer Network guideline is most widely accepted all over the world. This article makes a overall review and compare of them both in order to get benefits in guiding clinical practice.

Gastrointestinal stromal tumors； Surgical procedures,operative； Neoplasm recurrence,local； Neoplasm metastasis

OI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2013.02.02

510080 广州，中山大学附属第一医院胃肠胰外科(Email:YLH@medmail.com.cn)

2013-01-26)

(本文编辑：马天翼)