从文献计量学角度评价干细胞技术治疗糖尿病发展历程

黄永增 张明 朱东屏 陈贞春 蔡晓珍 陈媛媛 李少婷

随着社会经济的发展、人们生活方式的改变(能量摄入增加和运动减少等)及人口老龄化，糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，2010年全球范围内有2.85亿糖尿病患者，这个数字在未来的20年内预期将达到4.39亿[1]。胰岛移植结合使用非糖皮质激素治疗糖尿病目前倍受关注，但胰腺供体匮乏，无法满足所有糖尿病患者的需要[2]。干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，因此医学界称为“万用细胞”[3]。随着干细胞研究的深入，它自我更新并多向分化的潜能引起人们广泛重视，2012年诺贝尔医学奖得主山中伸弥和约翰·格登的研究均涉及到干细胞领域，显示了国际社会对干细胞领域研究的极大支持和肯定。本文通过文献计量学和数理统计方法[4-6]分析PubMed数据库收录干细胞技术治疗糖尿病域科技论文产出情况，旨在了解干细胞技术治疗糖尿病的发展历程及应用前景。

资料与方法

一、资料来源

以美国国立医学图书馆开发的PubMed数据库为资料来源，检索其收录的干细胞技术治疗糖尿病科技论文情况（统计数据截至2012年12月31日）。

二、方法

通过PubMed中的主题词MESH检索确定“Stem cells”“Diabetes Mellitus”字段，根据 PubMed文献标示规则，将检索结果导入EndNote软件，对年代、期刊、发文机构、关键词等进行二次检索，并用Sci工具进行高频被引文献分析，最后利用Excel软件对所采集的全部数据进行统计学分析。

结 果

国际上从1971年开始出现第1篇有关干细胞技术治疗糖尿病的研究文献。近20余年来，PubMed一共收录干细胞技术治疗糖尿病研究文献1413篇。其对干细胞技术治疗糖尿病科技论文的时间分布、地区及主要发文机构分布、期刊分布、高频被引情况以及干细胞主题分布如下。

一、时间分布

图1展示了1971年到2012年12月31日干细胞技术治疗糖尿病研究文献的发展历程，2000年以后，研究文献增长速度变快，近5年，干细胞技术治疗糖尿病文献产出均超过了150篇/年（数据库检索时间限制，2012年数据略微不全）。

图1 1971～2012年干细胞技术治疗糖尿病领域科技论文分布情况

二、地区分布

干细胞技术治疗糖尿病研究文献国家分布如图2所示，美国（459篇）、中国（170篇）、日本（106篇）三个地区发文量领先于其他国家，三地区总发文量占总发文量的50﹪以上，为核心发文国家。

图2 1971～2012年干细胞技术治疗糖尿病领域科技论文地区分布

三、机构分布

根据PubMed收录干细胞技术治疗糖尿病研究文献进行机构分析（表1）。前10名机构中，美国6家，中国、日本、印度、加拿大各1家。排名前三的机构分别为哈佛大学医学院（38篇）、加利福尼亚大学（22篇）东京大学（18篇）。

表1 干细胞技术治疗糖尿病领域科技论文发文量机构分布

四、期刊分布

根据PubMed收录干细胞技术治疗糖尿病研究文献进行期刊分布统计，见表2，其中Diabetes（46 篇）、Diabetologia（33 篇）、Stem Cells（28 篇）位列前三位。

五、高频被引情况

根据PubMed收录干细胞技术治疗糖尿病领域高频被引科技论文情况进行期刊分布统计分析见表3。美国三角研究园Lehmann JM 1995年发表的“An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma)”被引2550次遥遥领先其他科技论文。其中前10名的高频被引文献中7篇来自美国。

表2 干细胞技术治疗糖尿病领域科技论文期刊分布

表3 1971～2012年干细胞技术治疗糖尿病领域高频被引科技论文情况

六、主题与疾病应用分布

根据PubMed收录干细胞技术治疗糖尿病研究文献进行高频主题词统计分析，干细胞种类分布见表4，频率最高的是“间充质干细胞”，共236篇次；其次是“胚胎干细胞”，共218篇次；其他干细胞高频词如“造血干细胞”、“骨髓细胞”、“成体干细胞”等。

表4 1971～2012年干细胞技术治疗糖尿病领域科技论文主题分布

讨 论

PubMed是目前应用最广泛的生物医学数据库之一，其收录了全球70多个国家和地区的5200种生物医学期刊、1900余万条记录，内容涉及生物医学、健康科学及生命科学等相关领域[7]。因此，用PubMed数据库评价干细胞技术治疗糖尿病领域产出，既全面，又客观[8]。国际上1971年开始出现了有关胚干细胞与糖尿病研究的相关文献[9]。1999年科学家发现普遍存在于人体各个系统内的成体干细胞是可以通过诱导而相互转化的，这为干细胞的来源及应用开辟了更广阔的前景，由此全世界掀起了干细胞研究的热潮[10]。从2000年开始，干细胞技术治疗糖尿病文献产出发展势头迅猛，近5年，干细胞技术治疗糖尿病文献产出均超过了150篇/年。

干细胞技术治疗糖尿病领域发文前十的机构均为大学或研究院所，这些研究机构均有自己的干细胞中心或干细胞实验室，说明糖尿病干细胞治疗研究的主体是科研院所，以企业为主体的研究产出远不如科研院所的产出。国家分布显示糖尿病干细胞治疗发展较为不平衡，美国、中国、日本三地区发文量占总发文量50﹪以上，这与三地区（特别美国）拥有一流的干细胞科研院校和研究院所紧密相关，也与国家对干细胞产业的投入密不可分。对干细胞技术治疗糖尿病领域研究文献期刊分布统计，载文量前十的期刊集中在糖尿病、细胞与干细胞、移植、分子生物学等领域。高频被引情况分析显示，有关干细胞技术治疗糖尿病领域高质量文献集中在美国，美国干细胞研究起步早，早期文献产出大部分来自美国，且美国联邦政府对成体干细胞资助力度大，州政府对胚胎干细胞资助力度大，政府资助与社会资金结合，共同推动干细胞研究[11]。

按来源不同干细胞主要分为成体干细胞和胚胎干细胞。成体干细胞存在于成体哺乳动物的多种组织器官中，分化潜能具有一定的局限性，如造血干细胞、神经干细胞、肿瘤干细胞等；胚胎干细胞具有向机体三个胚层细胞分化的能力，经过适当的诱导可以形成多种细胞类型。间充质干细胞与造血干细胞是骨髓中的两类干细胞。间充质干细胞是具有多向分化潜能的成体干细胞，其可以分化成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、成肌细胞及其他一些骨髓基质细胞[12]。从干细胞主题分布中可以看出，间充质干细胞、骨髓细胞、造血干细胞分别位居一、二、四位，说明骨髓中的干细胞在糖尿病治疗研究领域中的重要地位。间充质干细胞具有自我更新和分化为3个胚层细胞的能力，是糖尿病β细胞替代治疗的另一可供选择的细胞来源，间充质干细胞能分化为β细胞替代受损的β细胞，且间充质干细胞能迁移到受损的胰腺，通过分泌多种生物活性物质和调节性的增长因子，促进血管生成，改善β细胞生存微环境，修复受损胰腺，因此目前间充质干细胞在1型糖尿病治疗中得到较广泛应用[13]。造血干细胞移植治疗糖尿病的基本原理是先用大剂量的免疫抑制性化疗及放疗，最大限度地清除患者体内免疫病理细胞，再将预先采集的造血干细胞移植到患者体内，利用造血干细胞的多向分化潜能，重建造血和免疫系统，目前机制尚不明确，可能与预处理时大剂量免疫抑制剂的应用和（或）全身放疗能最大限度地减少自身免疫性T淋巴细胞，阻断了胰岛β细胞被继续破坏，诱导胰岛β细胞增殖[14]。成体干细胞因不存在致瘤性及伦理道德问题而被人们寄予厚望，成体胰腺干细胞在活体损伤及离体培养条件下均能产生胰岛素分泌细胞，肝干细胞、胰腺干细胞和肠干细胞等在特定离体培养条件下或经过遗传改造后也均可产生胰岛素分泌细胞，将这些干细胞来源的胰岛素分泌细胞移植到糖尿病动物模型中可以治疗糖尿病，因而，成体干细胞可以为细胞替代疗法治疗糖尿病提供丰富的胰岛供体来源[15]。胚胎干细胞因具有独特的生物学特性有望成为糖尿病细胞移植最有前途的来源，体外可诱导胚胎干细胞分化为具备β细胞特征的功能性胰岛素分泌细胞，能使模型小鼠的高血糖恢复正常[16]，胚胎干细胞是扩充β细胞或其前体的一种潜力模型，也是糖尿病细胞替代治疗最有前途的来源。诱导多潜能干细胞技术是近几年发展起来的一种分子生物技术，诱导多能干细胞将特定的转录因子转入体外培养的体细胞中，直接诱导其成为具有多种分化潜能的干细胞，将三种过转录因子（oct4，SOX2，KLF4）转入糖尿病患者的成纤维细胞重编程为诱导多能干细胞，它具有多向分化的潜能，并能分化为分泌胰岛素的细胞[17]，目前体外实验已经从多种来源获得了可以用于移植的β细胞，即糖尿病特异性的诱导多能干细胞，这些细胞功能接近体内细胞，可以分泌胰岛素，有望替代病变的胰岛细胞行驶功能[18]。

干细胞定向分化为胰岛β细胞的研究为糖尿病患者点燃了新的希望，也为科研人员提供了新的突破口，虽然目前存在较多问题，但随着医学的发展，相信将来肯定能克服以上困难，用干细胞治疗攻克糖尿病难题。

1 Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ.Global estimates of theprevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabete Res Clin Pr, 2010, 87(1):4-14.

2 张巨彪,苏秀兰,欧阳晓晖. 干细胞移植治疗糖尿病研究进展[J]. 内蒙古医学院学报, 2010, 31(1):69-71.

3 雷万军,高伟娜,叶圣勤.干细胞研究状况及临床应用发展趋势[J].河南医科大学学报(医学版), 2007,25(4):309-311.

4 董建成.医学信息检索教程[M]. 南京:东南大学出版社,2009:2.

5 倪宗瓒.医学统计学[M].高等教育出版社, 2008.

6 沈建新,陈耀文.参考文献管理和引用的利器“EndNote”用法简介[J].西北医学教育, 2004,12(4): 326-329.

7 胡书明.利用PubMed构建医药企业文献支持平台[J].医学信息学杂志, 2012, 33(10):27-31.

8 朱东屏,黄永增.常用国外全文数据库生物医学文献保障率评价分析[J].医学信息学杂, 2010, 31(11):70-73.

9 Kapitonova ZD. Activity of hexokinase and glucose-6-phosphate dehydrogenase in hemopoietic cells of the bone marrow in normal rabbits and after hydrocortisone administration during starvation and alloxan diabetes[J].Vopr Med Khim, 1971, 17(4):394-397.

10 Lovelf Badge R. The future for Stem cel research[J].Nature, 2001, 414:88-91.

11 代涛. 干细胞科技与产业发展报告[M]. 北京:科学技术出版社, 2012.06.

12 郭秀英.骨髓间质干细胞[J].国外医学·输血及血液分册, 1998,21(5):312-314.

13 肖娜,程腊梅. 间充质干细胞在1型糖尿病治疗中的应用[J]. 国际病理科学与临床杂志, 2009, 29(3):20-224.

14 吕成兰,欧阳建. 造血干细胞移植治疗1型糖尿病机制的研究现状[J]. 实用医学杂志, 2009, 25(l8)：3164-3166.

15 张丽新,滕春波,安铁洙. 利用成体干细胞治疗糖尿病[J]. 生物工程学报, 2008, 24(2):177-182.

16 闫志风,李亚里,彭红梅. 胚胎干细胞移植治疗糖尿病的实验研究[J]. 中国组织工程研究与临床康复, 2007,11(28):5594-557.

17 Maehr R, Chen S, Snitow M, et al. Generation of pluripotent stem cell from patients with tape 1 diabetes[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(37):15768-15773.

18 胡美君,潘兴华,庞荣清,等. 干细胞治疗1型糖尿病的研究与应用进展[J]. 中国组织工程研究, 2012,16(23):4349-4353.