经皮二尖瓣修复术的现状和展望

潘文志 钱菊英

二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)是一种常见的心脏瓣膜疾病。美国一项研究显示，人群轻、中、中重及重度 MR的患病率分别为 19.2%、1.6%、0.3%及0.2%［1］。正常的二尖瓣结构由瓣环、瓣叶、腱索和乳头肌组成，二尖瓣功能完整性要求瓣环大小合适、瓣叶结构完整、乳头肌收缩牵拉腱索发挥瓣叶的支撑作用、左心室肌肉收缩产生的关闭力量适当、心室形态及功能正常。这些因素中任何一个出现异常都会导致MR。外科手术是MR传统的标准治疗方法。但是，近十几年来，人们相继研发出一系列经皮介入治疗MR的方法，其中以经皮二尖瓣夹合术(MitraClip)最具代表性也最成熟。我们将总结经皮二尖瓣修复术的现状并展望其未来。

1 经皮二尖瓣修复方法分类

经皮二尖瓣修复的技术基本上均源于外科瓣膜修复的原理，受其启发改进而成。按技术原理可以分为以下几类:(1)经皮二尖瓣“缘对缘”修复术，包括数项技术，但由于技术上或者装置上缺陷最终只有MitraClip用于临床;(2)经皮二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术及间接瓣环成形术;(3)经皮二尖瓣人工腱索的植入;(4)心室瓣环重构术。目前也有些研究采用经皮二尖瓣置换术治疗MR，但严格上不属于经皮二尖瓣修复范畴。

2 MitraClip

外科二尖瓣修复术中“缘对缘”修复技术简单而独特，20世纪90年代由意大利外科医生Otavio Alfieri首创。该术式将二尖瓣前叶中部与后叶中部缝合起来，使二尖瓣孔在收缩期由大的单孔变成小的双孔，从而减少反流量，因此该技术又被称为“双孔技术”。与传统瓣叶修复术相比，该技术无需考虑MR的病因、损伤及解剖情况，技术虽然简单却有效，在退行性和功能性MR患者中均被证实有效。MitraClip技术是在该技术的启发下，在全麻状态下，使用一个特制的二尖瓣夹合器，经股静脉进入、穿刺房间隔、进入左心房及左心室，在三维超声及X线引导下，使用二尖瓣夹合器夹住二尖瓣前、后叶的中部，使二尖瓣在收缩期由大的单孔变成小的双孔，从而减少MR(图1)。MitraClip技术相对于外科手术有其明显优势。外科手术创伤大，需要体外循环，许多高危患者不适合外科手术，术后患者需要较长的恢复期(通常为6周)。而MitraClip技术通过股静脉将器械送入心脏，在操作过程中心脏正常搏动，不需要体外心肺循环支持，患者恢复较快，通常在术后2～3 d可以出院，术后1周就可以参加日常活动。

2003年，第1例 MitraClip系统运用于临床。2008年3月MitraClip通过欧洲CE认证，并在欧洲、土耳其、以色列和澳大利亚陆续上市并应用于临床。截至目前，全球已经开展8000余例MitraClip手术，许多中心已经积累了较多的手术经验。EVEREST研究证实，该手术有确切的疗效，急性手术(出院前MR≤2级)成功率在70% ～80%，大部分患者纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级获得改善，左心室出现逆重构。特别要强调的是，该手术具有很高的安全性，并发症发生率较低:(1)房间隔穿刺相关并发症(心包压塞)，发生率约3.0%;(2)局部出血，需要输血2U以上的出血发生率在3.7%～13.0%;(3)术后需要长时间的机械通气(2.0%)，由于手术使用全身麻醉，某些患者心肺功能较差，术后需要较长时间的机械通气;(4)最为担心的是二尖瓣夹合器脱落造成栓塞，但迄今为止，尚无夹合器完全脱落的报道。2012年5月，我们在东方心脏病学会议期间，在国内率先完成了3例MitraClip术，初步经验也显示该技术有较好的有效性及较高的安全性［3］。基于目前证据，2012年欧洲心脏病学会(ESC)瓣膜病治疗指南提出:经“心脏团队”判断为外科手术高危或禁忌、超声心动图显示二尖瓣解剖符合标准、预期寿命超过1年的症状性重度原发性MR可行MitraClip治疗(ⅡB类推荐，证据水平C级)。

3 经皮二尖瓣环成形术

二尖瓣环成形术是MR外科手术治疗中最重要的术式。在功能性MR的患者，由于左心室扩张导致二尖瓣瓣环增大，继而引起MR，这些患者往往不合并瓣膜病变，二尖瓣环成形术是其最主要的术式。它主要是通过植入缝线或者环形物部分或完全包围和缩小二尖瓣环，达到减少MR的目的。经皮二尖瓣环成形术采用类似的原理，但相对外科手术具有创伤性小、术后并发症少的优势。

3.1 经皮间接二尖瓣环成形术

间接二尖瓣环成形术将冠状静脉窦作为植入途径。由于在解剖上冠状静脉窦位于二尖瓣后叶水平并包绕2/3～3/4瓣环周长，因此通过冠状静脉窦植入器械可以包绕并缩小二尖瓣环，达到减少MR的目的［4］。经冠状静脉窦途径操作简便，是目前研究最多的经皮二尖瓣环成形术术式。依此原理研发的器械主要有 Cardiac Dimensions公司(Washington Kirkland)的 Carillon系 统 (图 2)、Edwards Lifesciences公司(California Irvine)的 Monarc系统(图3)和 Viacor公司(Massachusetts Wilmington)的PTMA系统［5］。目前Carillon系统已经过Ⅰ期临床试验(AMADEUS研究)，结果显示Carillon系统可以减少术后即刻MR反流量、二尖瓣环面积、左心室造影的MR分级。此外，植入后1个月和6个月随访显示，患者的6 min步行试验、NYHA分级、生活质量评分均得到改善。Monarc系统也进行过Ⅰ期临床试验(EVOLUTIONⅠ)，其在功能性MR的患者中植入成功率为82%(59/72)，1年、2年和3年的无事件生存率分别为81%、72%和64%。

间接经导管二尖瓣环成形术的局限性主要在于冠状静脉窦、二尖瓣瓣环和冠状动脉回旋支之间的解剖关系的变异性。首先，许多MR患者的左心房扩大，90%以上的冠状静脉窦沿左心房后壁走行，而非沿二尖瓣瓣环水平走行，动物实验和临床试验证实了间接二尖瓣环成形术的即刻及短期内的有效性，然而由于二尖瓣环的扩张并未完全被限制，可能再次出现MR;其次，超过80%的患者的回旋支走行于冠状静脉窦和二尖瓣瓣环之间，因此经冠状静脉窦植入二尖瓣环成形术可能导致左回旋支或其主要分支受压。在AMADEUS研究中的43例患者中，有11例由于在植入Carillon系统后出现严重的左回旋支受压而必须即刻取出植入物。而EVOLUTION研究中，59例植入Monarc系统的患者中，有2例由于冠状动脉受压而出现了心肌梗死。

3.2 经皮直接二尖瓣环成形术

经皮直接二尖瓣环成形术可能更接近于外科手术的二尖瓣环成形术。相对于经冠状静脉窦途径，直接抵达二尖瓣环途径更具挑战性，指引导管必须经主动脉瓣逆行进入左心室到达二尖瓣后叶下方二尖瓣瓣环处。依此原理研发的器械主要有Mitralign公司(Massachusetts Tewksbury)的Mitralign系统和Guided Delivery Systems公司(California Santa Clara)公司的 Guided Delivery系统［5］。

图4 Mitralign系统原理图［2］

Mitralign系统将指引导管置于二尖瓣后叶的瓣叶中部，通过射频导丝穿刺二尖瓣瓣环到达左心房，并送入由细绳互相连接的锚定垫子，通过收紧垫子之间的细绳可以将二尖瓣瓣环周长缩短1～3 cm(图4)。这套系统已经拥有在人体中应用的经验，但目前仍缺少临床应用的数据。Guided Delivery Accucinch系统的指引导管到达二尖瓣瓣环后，沿二尖瓣瓣环释放12枚镍铬合金材料的锚定装置，通过细绳相连接，收紧细绳缩短二尖瓣瓣环的周长(图5)。此系统也已有人体应用经验。除外机械式的直接二尖瓣成形术，还有经导管射频二尖瓣环成形术，其原理为通过射频导管使二尖瓣瓣环产生疤痕收缩，从而减小二尖瓣瓣环的直径。QuantumCor系统(QuantumCor，Lake Forest，California)为一由电极和电偶组成的环形物，可产生热量，使二尖瓣瓣环产生疤痕收缩，从而减小二尖瓣瓣环的直径(图6)。该系统目前仍处于动物试验阶段。但因射频消融产生的疤痕难以控制，可能会引起二尖瓣狭窄或残留MR，并且可能引起二尖瓣及其他心脏结构穿孔。

直接二尖瓣环成形术可能较间接二尖瓣环成形术具有更好的减少MR的效果，同时避免了金属劳损可能引起的植入物断裂，避免了压迫冠状动脉回旋支引起心肌缺血。但此项技术操作复杂、精细，术者需要清楚心腔内的具体空间解剖结构才能进行精细操作，因此高度依赖于高清晰的、实时的、立体的影像信息，在影像技术取得突破前，该技术面临很大障碍。

4 经皮人工二尖瓣腱索植入术

二尖瓣腱索植入术的原理是将人工腱索经心尖途径或穿刺房间隔途径送入左心室，一端连接左心室心肌，另一端连接二尖瓣，通过调节腱索长度改善MR程度，适用于退行性MR患者。目前在研究中的器械包括经心尖途径的MitraFlex装置(图7)和NeoChord 装 置 (Neochord，Inc.，Minnetonka，Minnesota)，及经心尖-穿刺房间隔途径联合的Babic装置［5］。这些装置可能引起残余 MR、二尖瓣活动受限或者心室内血栓，此外，操作难度也较大。

图7 MitraFlex装置［2］

5 心室-瓣环重构术

不论直接还是间接二尖瓣环成形术均主要应用于功能性MR。功能性MR也可伴有左心室扩张重构，二尖瓣环成形术能缩小二尖瓣瓣环，但不能改善左心室功能障碍，因此单纯二尖瓣环成形术效果有限，术后几个月内超过30%的患者再次出现MR。心室-瓣环重构术试图克服这种不足，其主要的装置包括外科手术的Coapsys系统和经皮iCoapsys二尖瓣修复系统(Myocor公司，Minnesota Maple Grove，图8)［5］。这两套装置均能缩短二尖瓣瓣环前壁至后壁的距离并且加固二尖瓣瓣下结构，以达到更完全、更长久的改善MR和左心室重构的作用。iCoapsys Repair系统由3个部分组成，包括左心室前壁和后壁的衬垫以及侧壁导流板，三者通过一根可伸缩的绳索相连接，可以通过经皮方法植入。动物实验显示该装置的植入可以明显减少MR的程度。该装置目前仅有动物实验的结果，缺少在人体中应用的资料，也缺乏长期安全性和有效性的研究证据。

6 经皮二尖瓣修复的展望

经皮二尖瓣修复术目前仍处于初步发展阶段。随着器械的改进及研究的进展，经皮二尖瓣修复术将成为MR患者特别是外科手术高危患者的重要治疗手段，甚至在未来可能会替代外科手术。其中，MitraClip具有良好的应用前景，无论是功能性还是器质性MR，只要瓣膜解剖结构合适，都可行MitraClip。目前研究已初步显示，MitraClip在外科手术高危或禁忌的中重度MR的心力衰竭患者中也有益处，可以逆转左心室重构、改善患者症状。MitraClip技术是基于外科“缘对缘”二尖瓣修补术的原理，后者一般与瓣环成形术一起运用，单纯的缘对缘修补技术效果仍有争议(尤其是在继发性MR者中)。我们如果同时采用MitraClip和经皮间接二尖瓣环成形术修复MR，将有望进一步提高治疗效果。随着影像技术的突破及器械的改进，经皮直接二尖瓣环成形术和经皮人工二尖瓣腱索植入术也有望取得突破性进展。

图8 iCoapsys二尖瓣修复系统［2］

［1］Jones EC，Devereux RB，Roman MJ，et al.Prevalence and correlates of mitral regurgitation in a population-based sample(the Strong Heart study).Am J Cardiol，2001，87:298-304.

［2］Ge JB，Zhou DX， Pan WZ. Transcatheter heartvalve therapeutics.The first edition.Shanghai:Shanghai Science and Technology Press，2013，96，117-126.(in Chinese)葛均波，周达新，潘文志.经导管心脏瓣膜治疗术.第1版.上海:上海科技出版社，2013，96，117-126.

［3］Ge JB，Zhou DX，Pan WZ，et al.Initial experience of treating patients with severe mitral regurgitation with transcatheter mitral valve edge-to edge repairin China.Chinese Journalof Cardiology，2013，41:99-102.(in Chinese)葛均波，周达新，潘文志，等.经导管二尖瓣修复术治疗重度二尖瓣反流的初步经验.中华心血管病杂志，2013，41:99-102.

［4］Feldman T，Cilingiroglu M. Percutaneous leaflet repair and annuloplasty for mitral regurgitation.J Am Coll Cardiol，2011，57:529-537.

［5］Chiam PT，Ruiz CE.Percutaneous Transcatheter Mitral Valve Repair:A Classification of the Technology.JACC Cardiovasc Interv，2011，4:1-13.