冠状动脉疾病介入治疗发展简史

刘兵 何青

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，是由冠状动脉器质性(动脉粥样硬化、炎症、栓塞等)兼有功能性(血管痉挛等)狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧(心绞痛)或心肌坏死(心肌梗死)的心脏病，亦称缺血性心脏病。95% ～99%的冠状动脉疾病是由冠状动脉粥样硬化所致。

20世纪70年代，湖南马王堆出土的西汉古墓震惊世界，那具保存完好的汉代女尸穿越2000个春秋来到世人面前，令人叹为观止。但尸检发现，这位“候爵夫人”患有冠心病、冠状动脉粥样硬化。我国古代医学虽无“冠心病”、“冠状动脉硬化”这样的提法，但2500年前的《黄帝内经》里已有“心痛”、“真心痛”、手足发青、起病后迅速死亡等类似“心绞痛”、“心肌梗死”的描述。现代医学研究最先描述“心绞痛”的临床表现是在1768年，而最先发现有血栓阻塞冠状动脉引起心肌梗死已是在1912年。

自冠心病的概念提出后，其治疗主要依靠药物，如扩张血管、抗凝、抗血小板的药物，以扩张冠状动脉，减轻心脏前、后负荷，防止血栓形成;非药物方式包括让患者静卧休息、吸氧，以减轻心脏耗氧等;但对于相当一部分严重的、复杂的冠心病患者而言，药物治疗无疑是杯水车薪。20世纪50～60年代，心外科有了冠状动脉旁路移植手术即“搭桥”手术:将主动脉的血液通过连接主动脉和狭窄的冠状动脉远端的“桥”管道(多数是腿部大隐静脉，乳内动脉是首选)，供血给心肌。但是“搭桥”为开胸手术，需在全身麻醉、体外循环、心脏停跳的情况下完成(部分适合的患者可以在心脏不停跳情况下完成手术)，属于大型手术，患者须承受较大痛苦，有较高的脑卒中风险，术后恢复时间长。

1 “心脏介入”概念的出现

面对日益增多的冠心病患者以及患者对微创手术的需求，“心脏介入”的概念应运而生。令人难以置信的是，“心导管术”源于一位外科医生的“异想天开”。德国外科医生Werner Forssmann(图1)于1929年在护士的帮助下，借助荧光X线屏导引，在自己身上从左肘前静脉将导尿管插入到右心房，注入造影剂，X线机屏幕上显示出他的右心房影像。心脏曾经是外科学禁区，但是先驱为我们开辟了新的道路。黑格尔说过，“要是没有热情，世界上任何伟大事业都不会成功”。在高科技的今天，我们仍要为Forssmann医生的热情、勇气和智慧，而向他致敬。此后的20世纪40年代，美国医学家Cournand和Richards陆续开展右心导管的各种技术。将导管插到右心房、右心室及肺动脉，进行血压测量及血气分析，从而为一些心脏疾病提供诊断依据。为了表彰他们对医学的贡献，1956年3位同被授予了诺贝尔奖。

图1 德国外科医生Werner Forssmann(1904—1979)

之后，左心导管检查术也得已发展。美国儿科心脏病医生Sones于1958年在进行左心室造影时，从荧光电影影像中发现导管误入右冠状动脉开口并注入造影剂，随即患者出现心室颤动，但立即让患者咳嗽后得救。此后，Sones钻研将导管顶端改良使之更易进入冠状动脉口，并且将之改细使其不堵塞冠状动脉血流。这样就开始了选择性冠状动脉造影。瑞典放射学医生Judkins改变选择性冠状动脉导管的顶端形状，使其更易进入左、右冠状动脉口。他还研制了左心室造影用的猪尾导管(pigtail)，其他改良冠状动脉导管者还有 Amplatz及Schoonmaker(多功能导管)。选择性冠状动脉造影逐渐开展，成为冠心病诊治历史上的里程碑(图2、3)。

图2 Melvin Judkins医生(1922—1985)与左右冠状动脉导管及猪尾导管

2 “心脏介入”概念的发展

“心脏介入”最初只是一种诊断手段，20世纪50年代末至60年代初，科学家们开始尝试将它用于治疗。由于动脉穿刺风险高，首先应用于临床的是安装心脏“起搏器”;经过静脉将导管电极放置到右心室进行单心室起搏，再发展到右心房进行房、室顺序的起搏，将导管电极置入冠状静脉窦也可起搏左心室进行双心室起搏。

图3 Melvin Judkins医生(左)和 F.Mason Sones医生(右)，1978年他们共同建立了心血管造影和治疗协会(the Society of Cardiovascular Angiography and Interventions)，并分别担任第1届和第2届协会主席

心导管检查所获得的影像资料和血流动力学资料能够很好地反映先天性、瓣膜性心脏病的病理生理变化，为外科手术治疗提供准确的依据;而选择性冠状动脉造影则是诊断冠心病的金标准。1953年，瑞典的Seldinger发明了经皮穿刺导管技术，简化了手术操作，减少了手术创面，成为内科医生可独立完成的一项简便安全的操作，并沿用至今。

当然，明确病变仅仅是第1步，如何通过介入的办法“治愈”病变才是探索者们关注的焦点。1964年，美国的Dotter医生成功应用自制的球囊导管治疗1位股动脉严重栓塞的患者，并获得了圆满成功。在他的启发下，1974年起，瑞士苏黎世的德国医生Andreas Gruentzig开始研究将球囊技术应用于冠状动脉(图4)。1977年9月15日，是冠状动脉介入史上划时代的一天，Gruentzig医生用唯一的一根球囊导管(准备了3根，但其中2根在术前检验中破裂)，为1位38岁的男性心绞痛患者Bachmann先生完成了医学史上首例经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)，并取得了成功，开创了冠心病介入治疗的新纪元。2007年，68岁的Bachmann在一次庆典中说，“我接受了Gruentzig医生富有想象力的介入手术，谁能想象在30年后的今天，我还能健康地活着?”。

图4 Andreas Gruentzig医生和他首创的球囊导管

3 “冠心病介入治疗”时代的开启

通过球囊扩张完成PTCA，可以即刻打开堵塞的血管，但当球囊退出后，病变血管缺少机械性支撑，冠状动脉回缩、病变处夹层形成等导致的冠状动脉急性闭塞及之后半年或更长时间因创伤后修复等发生的冠状动脉再狭窄，成为了新的难题。

如果能用一个“支架”把扩张后容易塌陷、再狭窄的血管“撑”起来，就可保持血管的持续畅通。这个“支架”应该有一定的弹性韧性、X线下可视以及能可靠地释放到血管腔内。1964年，美国医生Dotter和Judkins提出了在血管成形术后，用支架支撑血管壁的设想;1969年，Dotter首先报道了周围动脉置入支架的经验，用于治疗周围血管疾病(动脉狭窄、动脉瘤等);1986年，法国的 Jacques Puel和Ulrich Sigwart医生在图卢兹实施了第l例人冠状动脉支架置入术(Wallstent);1987年后，更多的冠状动脉介入器材进入临床，如冠状动脉内旋磨术、旋切术和血管内超声等。PTCA手术入路的革新同样是重要里程碑，1989年加拿大的Campeau医生完成首次经桡动脉冠状动脉造影检查，l992年荷兰的Kiemeneij医生完成首例经桡动脉途径PTCA。经桡动脉途径显著降低了股动脉穿刺局部并发症所引发的风险，提高了患者的舒适度。

我国的介入心脏病学起步不晚，但发展较为缓慢。早在1951年，著名心脏病专家黄宛、方圻和陈灏珠相继在国内开展右心导管检查;1973年，上海市中山医院陈灏珠教授完成了我国首例选择性冠状动脉造影;1982年10月，苏州医学院熊重廉医生开展了我国首例人PTCA治疗。至20世纪90年代中后期，我国的冠状动脉介入治疗技术已进入快速发展阶段。

4 现代“冠心病介入治疗”时代

为了提高手术的安全性及改善患者的长期预后，冠状动脉支架不断发展，种类繁多，材料各异;自膨胀支架、球囊扩张支架和热记忆支架等都应用于临床，支架有用不锈纲丝或钽金属丝编成的，有用镍钛合金制成的，也有用不锈钢空心管刻成的;金属裸支架的出现有效地降低了冠状动脉回缩、夹层等导致的冠状动脉急性闭塞的发生率。但是，裸露的金属支架会刺激血管壁、血管内膜，使血管内膜、平滑肌增生，1～3个月后30% ～40%的患者会发生支架内再狭窄，这又成为了新的课题。

医学科学家尝试在裸支架外面做药物涂层以防止或减少上述情况的发生，尝试的药物包括雷帕霉素、紫杉醇、磷脂酰胆碱、肝素、一氧化氮，以及细胞、金属、多聚体、静脉包被的支架等，但是大多都未取得理想的临床疗效。2001年，带有抗凝药物肝素的支架问世，2002年世界上第1个药物洗脱支架(雷帕霉素)Cordis Cypher诞生，冠状动脉介入治疗进入了药物洗脱支架时代，同时也进入了高速发展的时代;但是解决一个问题的同时，支架内血栓以及对长程双联抗血小板治疗的需要所致的消化道出血风险的增加又成为药物洗脱支架时代的新课题;对于药物洗脱支架的不断改进也在进行着，目前第3代药物洗脱支架已经广泛应用于临床，取得了优于第1代的临床效果。

在2013年美国经导管心血管治疗(TCT)大会上，韩国学者发布了1项大型荟萃分析，研究结果证实，目前的第2、3代药物洗脱支架的安全性普遍高于金属裸支架，其中依维莫司洗脱支架表现出了最佳的安全性。该项研究由韩国首尔国立大学医院Si-Hyuck Kang医生等完成，共纳入113研究，90584例患者;其中涉及金属裸支架(BMS，9844例)、可降解聚合物涂层Biolimus洗脱支架(BPBES，6589 例)、紫杉醇洗脱支架(PES，15399例)、西维莫司洗脱支架(SES，24803例)、佐它莫司洗脱支架 Endeavor(ZES-E，9042例)，佐它莫司洗脱支架Resolute(ZES-R，3809例)、铂铬合金依维莫司洗脱支架(PtCr-EES，3271例)及钴铬合金依维莫司洗脱支架(CoCr-EES，17827例);所有研究以支架内血栓形成(确定及可能)作为一级研究终点共77项，涵盖75484例患者，与金属裸支架相比，上述药物洗脱支架的血栓发生率均明显降低(表1)。

表1 确定/可能支架内血栓风险

作为第3代药物洗脱支架，CoCr-EES和PtCr-EES表现出了相对于其他药物洗脱支架更低的支架内血栓形成风险;而且CoCr-EES是唯一与BP-BES“头对头”比较研究中，显示出更低的支架内血栓形成风险的DES。可降解聚合物涂层药物洗脱支架是设计用来降低支架内血栓风险的，在荟萃分析中BP-BES显示出了优于BMS的安全性，但与CoCr-EES相比稍逊一筹。

此外，该研究再次证实，所有DES较BMS的再次血管化治疗风险均是明显降低的;在药物洗脱支架中，BP-BES、CoCr-EES及 SES相对于 ZES-E及PES靶病变再血管化率明显降低。各种DES研究中的全因死亡率、心原性死亡率差异无统计学意义;除PES外，其余DES的1年心肌梗死发生率均明显低于BMS，其中PtCr-EES降低最为明显(OR:0.42，95%CI:0.22～0.75);在DES中，除BP-BES外，其余DES的1年心肌梗死发生率均明显低于PES，PtCr-EES再次表现出最低的风险(OR:0.49，95%CI:0.27～0.87)。

此项研究表明，在支架安全性的决定因素中，支架的合金材料种类、几何设计结构、支架梁厚度、聚合物材料种类及洗脱药物较聚合物材料是否可吸收更为重要。

5 “冠心病介入治疗”的未来

在药物洗脱支架如火如荼发展的同时，面对药物洗脱支架带来的新问题，医学科学家提出了“可吸收支架”的概念并应用于临床，成为又一个里程碑。可吸收支架是一种全新的支架平台，目前多家医学科学公司采用的材料为多聚乳酸，也有个别公司采用金属镁、络氨酸聚碳酸酯作为支架材料;不同的支架平台都包括了裸支架及药物洗脱支架两类，目前应用于临床及临床研究的均以药物洗脱支架为主。“可吸收支架”的设计理念是在介入术后的一段时间内，支架保持完整性使动脉血管得到机械性支撑，避免PCI术后病变回缩及急性闭塞，并借助洗脱出的药物(雷帕霉素衍生物或紫杉醇)，防止再狭窄。6～9个月后支架即缓慢降解，1～2年后完全被组织吸收，动脉血管结构以及舒缩功能完全恢复至自然状态，避免了因金属支架和聚合物永久存在而导致的诸如极晚期支架血栓、慢性炎症、金属支架断裂等潜在风险。

目前，多个公司都在研发完全可降解支架，包括Abbott Vascular(BVS)、Huaan Bioteck(Xinsorb)、Igaki Medical(Igaki-Tamai)、Elixir(DESolve)、Biotronik(Dreams)、REVA Medical(Resolve)、480Biomedical(Stanza)、ART(Art18AZ)等十余家医学科技公司设计的支架，但是只有上述8种开始进行临床研究，其中AbbottVascular的 BVS(Bioabsorbable Vessel Scaffold)支架，已经取得了多项循证医学证据，如ABSORB Cohort A/B研究，随访5年仅1例主要不良心血管事件，且无支架内血栓形成。ABSORB Cohort B证实，置入BVS后不良事件发生率处于低水平，无支架血栓事件，6个月时的晚期管腔丢失与金属DES类似。2011年，BVS在欧洲获得上市许可得以在临床应用，这也是世界上第1个获得批准上市的完全可降解支架。

如果生物降解支架技术能使血管的完整性和功能得以恢复至自然状态，将为患者提供独特的生理收益，包括没有永久性植入物，降低血栓形成的可能;没有支架内再狭窄，减少将来的复杂再干预;能接受多层螺旋CT的非创伤性成像随访;冠状动脉血容量增加可能改善运动期症状等。为了积累更多的循证医学证据，ABSORB Extend研究已启动。该研究将在欧洲、澳洲、拉美和亚洲(包括中国)纳入1000例患者，患者病变情况也比ABSORB Cohort A和B更为复杂，其6个月初步分析已显示了良好的结果。

冠状动脉介入治疗具有风险和痛苦相对较小、患者容易接受等优势。急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、部分稳定型心绞痛患者均可接受此治疗。但关键是医生应该严格掌握应用指征。

回望来路，著名心脏病学专家、中国工程院院士陈灏珠先生感慨道，“心脏介入治疗经历了螺旋式渐进发展之路，很多科学家为之付出了艰辛的努力和心血，为千百万心脏病患者带来了福音!”。面对未来，我们应该努力使冠状动脉介入治疗沿着合理、规范之路前行。