临床应用口服抗血小板药物与质子泵抑制剂的思考

卢长林 李忠佑 杨跃进

大量循证医学证据证实抗血小板治疗能有效降低风险人群的不良心血管事件。然而，伴随抗血小板新药研发，以及双联甚或三联强效方案的应用，在抗栓疗效强度增加的同时，出血事件的概率也随之上升。尤其是严重消化道出血，可致患者住院甚至死亡。因此，欧美指南，包括美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)与美国心脏协会(AHA)共同制定的共识均推荐:在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中初始双联抗血小板治疗(DAPT)时建议使用质子泵抑制剂(PPIs)保护胃肠黏膜，尤其是患者有消化道出血史、溃疡病史或者存在多重出血高危因素，如高龄、合并应用非甾体类消炎药(NSAIDs)或糖皮质激素及幽门螺旋杆菌感染［1］。然而，一些研究却提示，PPIs特别是奥美拉唑可降低氯吡格雷的抗血小板疗效，从而影响患者临床预后。其原因在于此两种药物均通过细胞色素P450酶CYP2C19代谢，奥美拉唑可竞争性抑制氯吡格雷的作用。2009年后，欧美药监机构均对奥美拉唑发出警示，抗血小板药物合用PPIs的安全性引发广泛疑虑。我们根据最新研究成果，结合常用抗血小板药物与PPIs的药理学相互作用，以析释临床实践中的具体应用。

1 乙酰水杨酸(ASA)与PPIs

阿司匹林等ASA类药物非主要经过细胞色素P450酶系统，但PPIs对阿司匹林并非毫无药代动力学影响。丹麦学者Würtz等［2］在418例接受ASA治疗的冠心病患者队列中，发现54例联合PPIs治疗的患者，不仅残余血小板聚集活性升高，血浆血栓素水平也更高。另一项临床注册研究资料显示，19925例同时接受PPIs治疗的初次心肌梗死患者，其中3366例(16.9%)发生了再次心肌梗死、卒中、心血管死亡等事件，多变量分析校正后其相对风险仍高出近50%［3］;而相同研究中，接受H2受体拮抗剂胃黏膜保护治疗的患者却未见其心血管事件增多。或许随着PPIs的使用，胃内酸度降低，pH增高，阿司匹林的离子化增多，不易透过细胞膜而吸收减少从而弱化了阿司匹林抗血小板作用而导致了上述现象。但是，上述结果也可能是需要联合PPIs治疗的患者或其自身病情更为复杂，临床预后就更不理想。即使经过统计学校正，非随机对照试验中也并不能完全排除混淆变量的影响。况且，以血小板功能检测为疗效监测指标并未受到充分认可。ASA在健康志愿者研究中，并未发现奥美拉唑降低体内阿司匹林及代谢产物水平，皮肤出血时间也未受影响。

由于尚无强力证据支持PPIs可降低ASA的疗效，目前认为ASA与PPIs联合应用仍是合理安全的。在消化道出血高危人群中，需要接受ASA抗血小板治疗时应予使用PPIs预防消化性溃疡的发生。

2 氯吡格雷与PPIs

氯吡格雷是抗血小板治疗的里程碑药物，极大改善了ACS患者的预后。氯吡格雷为前体药物，需经肝脏细胞色素P450酶系统的多酶介导，两次氧化后转化为活化物。其中，同工酶CYP2C19的作用最为重要。

2.1 氯吡格雷与PPIs联合应用影响临床结局的研究

2008年，法国学者Gilard等［4］进行了一项前瞻随机对照试验，将PCI术后的124例患者随机分组，在阿司匹林与氯吡格雷的基础上，分别予以奥美拉唑及安慰剂治疗。1周后，采用血管扩张刺激磷蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)检测血小板活性，奥美拉唑组的血小板活性指数(platelet reactivity index， PRI)显 著 较 高 (51.8% 比39.8%)，未能达到理想的血小板活性抑制水平(PRI＜50%)。此研究首次揭示了DAPT的疗效可能受奥美拉唑的影响，促使了多项临床研究的进行。随后，加拿大Jurrlink等［5］发表了一项大型的队列研究。在13636例出院后服用氯吡格雷的老年急性心肌梗死患者中，入选734例因再次心肌梗死住院的患者，并选取2057例与其多因素匹配的患者作为对照，发现近期联合PPIs治疗患者90 d内再次心肌梗死风险增加27%。但是，联合泮托拉唑与H2受体拮抗剂可避免患者上述风险。无论如何，此项研究缺乏入选患者是否合并使用其他抗血小板药物，出血并发症情况也不详，不能排除多种偏倚。

同期，Ho等［6］在美国医学会杂志(JAMA)报道了类似的回顾性队列研究，纳入8205例出院后服用氯吡格雷的ACS患者，其中5244例(63.9%)在出院时或随访中医生为其开具了PPIs的处方。1561例联合使用PPIs和氯吡格雷患者发生了死亡或再次住院的联合终点，经多变量分析显示其较对照组相对风险增高25%。PPIs联合氯吡格雷患者的全因死亡较对照组差异无统计学意义，但再入院率显著增高(14.6%比6.9%)，再血管化比例也较对照组增多(15.5%比11.9%)。随后，其余系列小型队列研究或者注册研究，也提示使用氯吡格雷的冠心病患者，可能增加其心血管风险。其中，Stokcl等［7］在联合用药的随访队列中，泮托拉唑并未能降低患者因缺血性心脏病再住院的权重。

一项纳入25项研究，159138例患者的荟萃分析显示，PPIs联合氯吡格雷增加29%的主要心血管事件(MACEs)风险，其中心肌梗死的风险增加31%［8］。但是，PPIs与氯吡格雷的联合并未增加患者死亡，而消化道出血风险降低50%。Hulot等［9］在一项包含11959例患者，共10项研究的荟萃分析中发现，携带功能失活CYP2C19*2等位基因的患者较非携带者的MACEs风险增加30%。Hulot同时荟萃13项研究，48674例患者发现，联合PPIs的患者MACEs风险可增加至41%，比CYP2C19基因突变者更高，同时，死亡风险增加18%。然而，此结果需谨慎注意由于患者基线情况相异而混淆研究结论的分析判读。作者认为CYP2C19基因的多态性与患者临床情况不良从而导致患者预后较差。Ho等［6］也认为，PPIs联合氯吡格雷发生不良事件的人群，多倾向于存在多种合并症的高危人群，包括糖尿病、肾衰竭、心力衰竭等。

2.2 氯吡格雷与PPIs联合应用未影响临床结局的研究

另一方面，一些临床研究结果揭示了MACEs风险与PPIs及氯吡格雷联用并不相关。TRITON-TIMI 38试验［10］，6795 例 ACS患者中，33%(2795 例)的患者同时接受PPIs治疗。与对照组相比，未见其心血管死亡、卒中及心肌梗死的联合终点事件风险增加。无论是患者是否持续应用PPIs，或者与从未使用PPIs者相比，还是各种PPIs间分组对比，包括H2受体拮抗剂，患者临床结局的差异均无统计学意义。哈佛医学院的Rassen等［11］纳入3个州属＞65岁的冠心病患者队列，总计8565例研究对象。最终，联合PPIs和氯吡格雷的患者较未使用PPIs者无论是再住院率、死亡率、心肌梗死、再血管化等终点事件，差异均无统计学意义。德国学者Sarafoff等［12］的队列研究，纳入3338例接受DAPT的PCI术后患者，发现接受联合PPIs治疗的患者基线特征更为高危，死亡相对风险更高。提示需要使用PPIs的患者临床情况更差，导致预后更差，同样不能将死亡风险增高直接归因于使用PPIs。CREDO研究结果与之相符，联合PPIs治疗的患者无论在氯吡格雷组及安慰剂组，均较不需PPIs治疗的患者预后更差。此外，Tentzeris的研究［13］，对1210例前瞻入选的PCI术后患者进行观察，也未见长期应用PPIs对患者MACEs事件的影响。另外，区分不同的PPIs，无论是奥美拉唑或其他PPIs，均未对患者临床预后产生不良影响。

迄今为止，2010年发布的 COGENT研究［14］是唯一公布的多中心随机对照双盲的临床试验，比较PPIs或者安慰剂在DAPT治疗患者中对预后影响。该研究共纳入3761例，平均随访106 d后，两组间心血管事件风险几乎一致，但奥美拉唑组的消化道事件显著降低。遗憾的是，此项研究因经费因素提前终止，说服力显得不足。英国一项最新发表的荟萃分析显示，纳入23项研究，共222311例患者，即便仅使用PPIs而未应用氯吡格雷，患者MACEs风险仍增加28%［15］。表明，氯吡格雷与PPIs联合可能并非药物间相互作用导致MACEs风险。同时，研究者还发现，无论哪一种PPIs，在分析中未显示更具安全性优势。

总之，目前仍然缺乏一致性有力证据证实PPIs影响使用氯吡格雷患者的心血管预后。现有的药物相互作用的证据更多间接来源于体外实验，而临床依据大多为回顾性队列研究。未来，尚需大型前瞻、随机对照、双盲的临床试验证据。因此，严格遵循指南，把握用药适应证，是确保患者获益的最重要前提。同时，欠缺强效证据支持何种PPI更具减少影响氯吡格雷作用的优势。现有结论未能予以明确指导以前，间隔用药在理论上可一定程度地避免相互作用:PPIs在给药12 h后体内的浓度已经下降至较低水平;氯吡格雷在吸收后4～6 h浓度已较低或无法测及。鉴于PPIs在餐前作用更佳，可于早餐前应用，而氯吡格雷在睡前服用。

3 普拉格雷与PPIs

TRITON-TIMI 38研究发现，新型噻吩吡啶类药物普拉格雷对血小板的抑制作用优于氯吡格雷。普拉格雷需经肝酶P450系统代谢转化为活性成分，因此面世之初，便遭到药物相互作用的质疑。在一项开放、四阶段交叉药效动力学与药代动力学研究中，健康志愿者予以普拉格雷60 mg或氯吡格雷300 mg，同时联合或者不应用兰索拉唑。体外检测提示，兰索拉唑并未降低普拉格雷的血小板聚集抑制力，而氯吡格雷却有所影响［16］。在另一个104例高危ACS患者的治疗研究中，普拉格雷联合PPIs也未影响 其抗 血 小板 能 力［17］。O'Donoghue 等［10］对PRINCIPLE-TIMI 44及TRITON TIMI 38两个临床试验的解读中，PPIs对普拉格雷的血小板聚集影响轻微，在ACS患者的临床治疗中，未增加其心血管不良事件。近期，TRILOGY ACS研究的结果虽然未能显示普拉格雷在药物保守治疗的ACS患者中疗效优于氯吡格雷，但是在随机时联合PPIs治疗的亚组中，普拉格雷组的事件率较氯吡格雷更低(14.6%比23.8%)。由此，提示在需 PPIs治疗的 ACS患者，可能使用普拉格雷更有效降低不良预后［18］。TRILOGY ACS研究组正在延续试验，前瞻干预此类患者更换氯吡格雷至普拉格雷，研究结果值得期待。

4 替格瑞洛与PPIs

2009年PLATO试验结果公布，在ACS的患者中应用替格瑞洛治疗有效降低死亡及心血管并发症，而不增加出血时间。替格瑞洛是可直接作用于ADP受体的活性成份，药物清除主要经CYP3A4，尚未发现经CYP2C酶的代谢途径。因此，替格瑞洛可能避免与 PPIs产生显著的药代动力学影响。PLATO的亚组研究也显示，替格瑞洛有效性不受基因多态性影响［19］。研究中有10285例患者的疗效和临床预后不受CYP2C19和ABCB1多态性影响，而氯吡格雷却依赖于CYP2C19或ABCB1基因型的变化。另一项PLATO的亚组研究表明，替格瑞洛无论是否联合PPIs，其血小板活性水平大致相同［20］。

替格瑞洛有望成为既优化ACS药物疗效，又较少与PPIs发生相互作用的药物。在临床中，替格瑞洛联合使用PPIs是合理安全的。但是，未来也需关注替格瑞洛与CYP2C19以外肝酶对其药代学及药效学影响。

PPIs与多种抗血小板药物P450酶系统代谢，仍需更多的研究证实PPIs影响抗血小板药物疗效。其中，氯吡格雷疗效更多可能与CYP2C19的基因多态性相关。目前，尚缺乏绝对证据提示何种PPIs联合抗血小板药物更安全。患者需PPIs治疗或本身就标志着其更不良的预后，而非PPIs药物的不良反应直接导致。未来，更优越的策略或许根据相关基因检测及血小板功能检测，个体化地应用抗血小板药物。期待研发更为安全有效的新型药物。就目前而言，应遵循指南，合理用药，严格掌握药物适应证，真正使患者受益。

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