肾交感神经消融术治疗顽固性高血压的现状与未来

祖凌云 郭丽君

目前，经导管肾交感神经射频消融术(catheterbased renal sympathetic denervation，RDN)在欧美国家已逐渐被认可用于治疗顽固性高血压。

1 顽固性高血压的流行病学及定义

高血压作为心脑血管疾病的危险因素，影响着全球将近25%的成人，预计至2025年高血压患者可达15亿。血压水平和心血管风险呈正相关，据全球性数据分析显示，760万非预期性死亡(约占总死亡率的13.5%)中，54%的卒中、47%的缺血性心脏病均与高血压相关。ESH/ESC和JNC7对顽固性高血压进行了定义:(1)同时足量应用3种不同机制的降压药物(包括利尿剂)，血压水平仍持续性高于治疗目标140/90 mm Hg;(2)可以被有效控制的高血压，但是需要使用4种或者以上的治疗药物。顽固性高血压的发病率约5%～30%。高龄和肥胖是顽固性高血压的危险因素。顽固性高血压会加速靶器官损害，显著增加患者的心血管事件风险，并且患者通常易合并其他健康状况问题，使其降压治疗变得更为复杂。

2 RDN的解剖和病生理依据

肾交感神经纤维进出肾脏绝大部分经肾动脉主干外膜。Atherton等［1］分析了来自5具人类尸体解剖标本的9段肾动脉病理切片，观察肾交感神经的分布情况，发现90.5%的交感神经分布在距离肾动脉管腔2.0 mm以内的区域，并且从肾动脉的近段至远段交感神经的分布数量呈现增多趋势。这为RDN提供了重要的解剖学信息，印证了其可行性。

肾交感神经系统，尤其是最靠近肾动脉壁的肾交感传出和传入神经，对于诱发和保持系统性高血压起着决定性作用。肾交感神经传出纤维过度激活产生和分泌过多的去甲肾上腺素，使肾血管收缩，肾血流量减少，肾素分泌增加，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管收缩、水钠重吸收增多，血压上升。而肾交感神经传入纤维感受牵拉(机械刺激感受器)、肾缺血、缺氧或其他损伤(化学感受器)变化，可激活中枢交感神经系统，使全身交感神经活性亢进，从而引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构和功能改变，导致血压持续升高。因此，交感神经活性增加既是高血压发病机制中非常重要的影响因素，也是各型高血压的共同特征。这些病生理特征理论上支持RDN可降低肾脏局部和全身的交感神经活性，进而实现降低顽固性高血压患者的收缩压和舒张压的目的。

3 RDN的发展历史

20世纪50～60年代，外科医生曾经尝试切除内脏交感神经来治疗严重高血压，发现降压效果显著，但由于手术创伤大，且伴体位性低血压、肠道及膀胱功能障碍等严重并发症而被淘汰。1999年，人们开始探讨通过肾动脉射频导管释放能量，透过血管壁选择性毁损肾交感神经，以降低肾交感传入及传出神经活性，进而降低血压的可能性。随后，随着设备器械的改进，一系列有关RDN治疗顽固性高血压的临床试验报道，均显示了其较好的降压效果。目前，多个欧美国家高血压治疗指南已将其推荐用于治疗高度选择的顽固性高血压。欧洲专家共识制定出了严格的接受RDN的患者筛选流程，入选顽固性高血压患者需排除:既往肾动脉介入治疗(球囊或支架血管成形术)，有肾动脉粥样硬化狭窄证据(狭窄 ＞50%)，多条肾动脉，肾动脉主干直径 ＜4 mm或长度 ＜20 mm，eGFR＜45 ml·min－1·1.73 m－2。此外，患者须一般状态稳定(RDN非急诊治疗)，并排除近期心肌梗死、不稳定型心绞痛或3～6个月内脑血管病。RDN属经皮介入技术范畴，由有经验的、经过培训获得资质的介入医生来实施，手术风险已达最低化。其相对微创，高度选择性作用于肾交感神经，不影响腹部、盆腔和下肢的交感神经，因而不良反应少，无全身不良反应，恢复时间快。

4 RDN临床循证过程和疗效结果

4.1 Symplicity HTN-1试验

2009年报道的Symplicity HTN-1试验是首个在人体进行的验证性研究。该研究在澳大利亚和欧洲的5个中心共纳入50例顽固性高血压患者(应用含利尿剂的3种或以上抗高血压药物，诊室坐位收缩压仍≥160 mm Hg)，平均年龄(58±9)岁，平均基线诊室收缩压/舒张压177/101 mm Hg，平均应用5.1种抗高血压药物。其中5例患者因解剖原因未行RDN治疗。结果显示，行RDN治疗的患者诊室血压在随访1、3、6、9和12个月时分别降低了14/10、21/10、22/11、24/11 和27/17 mm Hg。其中10 例患者检测出其肾脏去甲肾上腺素分泌降低了47%，提供了RDN能在一定程度上降低肾脏局部的交感神经活性的佐证。随后，该研究进一步扩大样本量至153例，并进行了2年的长期随访。结果显示，诊室血压在随访1、3、6、12、18和24个月时分别降低了20/10、24/11、25/11、23/11、26/14 和32/14 mm Hg。并且未观察到治疗相关的严重不良反应发生。此研究结果为促进这项技术的临床应用提供了安全性和有效性依据。然而，此研究设计为观察性研究，缺乏随机和对照，故并不能排除安慰剂效应。

4.2 Symplicity HTN-2试验

这是一项由24个中心参加的多中心、前瞻性、随机对照的临床研究，其6个月研究结果发表于2010年的Lancet杂志。研究对象为106例诊室血压160 mm Hg以上或血压150 mm Hg以上且合并2型糖尿病的顽固性高血压患者。随访6个月时，RDN组(n=52)诊室血压降低了32/12 mm Hg，对照组(n=54)血压上升了1/0 mm Hg，组间血压差异为33/11 mm Hg(P＜0.0001)。其中20例患者进行了24 h动态血压监测，结果显示了相同趋势，术后6个月RDN组平均血压下降11/7 mm Hg，对照组平均血压上升3/1 mm Hg。按不同的达标标准，RDN组血压控制达标率分别为39%(收缩压＜140 mm Hg)和82%(收缩压 ＜160 mm Hg)，而对照组相应达标率则分别为3%和24%。RDN组患者中20%(10/49)随访6个月时药物较基线水平减少，而对照组患者中仅6%(3/51，P=0.04)药物减少。在2012年美国TCT会议上，Esler教授报告了Symplicity HTN-2研究的1年随访结果。鉴于RDN 6个月时的降压效果，将对照组中35例患者在6个月随访后交叉到RDN组进行RDN手术。RDN组在术后12个月时诊室血压降低了28/10 mm Hg，交叉组在RDN术后6个月(1年随访)时诊室血压降低了24/8 mm Hg。RDN组中有27.9%(12/43)的患者于随访12个月时药物较基线水平减少，被交叉的患者中则为18.2%(6/33)。Symplicity HTN-2的研究结果进一步证实了RDN的降压疗效优势。

4.3 Symplicity HTN-3试验

这是2011年美敦力公司在美国启动的研究，计划入选来自美国的90个中心的530例顽固性高血压患者。对照组仅接受肾动脉造影检查;治疗组使用Symplicity系统进行RDN治疗。试验入选标准为:尽管经过标准降压药物治疗，即使用最大耐受剂量的3种及以上的降压药物(其中1种为利尿剂)，平均收缩压仍≥160 mm Hg;年龄18～80岁。试验的1、3、6个月所有入选者接受随访，并持续随访3年。研究的一级终点是随访6个月时诊室收缩压的变化。主要二级终点是随访6个月时24 h平均收缩压的变化。一级安全性终点是主要不良事件，包括1个月全因死亡率、终末期肾病(eGFR＜15 ml·min－11.73 m－2或需要肾脏替代治疗)、操作并发症、因高血压危象住院治疗等，以及6个月时新发肾动脉狭窄(狭窄＞70%)。我们期待Symplicity HTN-3临床试验的顺利完成和结果发布，希望其对顽固性高血压的治疗提供更多重要的循证医学依据。

4.4 RDN器械相关的最新研究结果

2013 TCT报告了两个其他研究结果。其一是用以球囊为基础的RDN设备Vessix(Boston Scientific)完成的REDUCE-HTN研究，结果同样显示了RDN的降压效果，并且疗效广泛体现在各个患者组，如副肾动脉(P＜0.0005)、男性(P＜0.0001)、女性(P＜0.0001)、糖尿病(P＜0.0001)、年龄≥65岁(P＜0.0001)的患者。6个月时平均诊室血压下降了24.6/10.3 mm Hg，并持续至12个月。另一个是使用EnligHTN系统(St.Jude Medical)完成的研究，随访18个月时诊室血压降低了24/10 mm Hg。

4.5 RDN临床研究荟萃分析

2013年5月，JACC杂志发表了一篇有关RDN有效性临床研究的荟萃分析［2］。该荟萃分析涵盖了2项随机对照临床研究、1项有对照的观察性研究及9项无对照的观察性研究，共561例患者。结果显示，与药物治疗组相比，RDN治疗5个月后平均血压下降28.9/11.0 mm Hg;无对照的观察性研究结果显示，RDN治疗6个月后血压较治疗前下降25.0/10.0 mm Hg。

4.6 RDN应用拓展

目前在部分地区，RDN已被探索用于药物降压治疗中度抵抗的高血压患者。Global SYMPLICITY注册研究中，1097例接受RDN的患者中，26%在入组时收缩压水平在140～160 mm Hg，2013 ESC报告了这一亚组的结果，6和12个月的血压值均显著下降，12个月时诊室收缩压降低24 mm Hg。多中心双盲随机SYMPLICITY-HTN 4研究将入选经至少3种或以上降压药物治疗但诊室收缩压仍在140～160 mm Hg之间，或24 h动态血压监测显示收缩压在135 mm Hg以上的患者，以评价这部分患者RDN治疗的安全性和疗效价值。另外，有学者提出RDN可能在心力衰竭和改善胰岛素抵抗等治疗领域发挥作用。REACH-pilot和 OLOMOUC 1研究提示，双侧RDN可在严重心力衰竭患者中安全进行，可使患者血压稳定，运动耐力增加。

5 RDN的安全性

RDN具有较好的安全性，迄今完成的RDN临床试验未见严重不良反应发生。手术相关并发症包括:RDN射频能量传递中可出现短暂的腹部疼痛，系射频能量损伤肾动脉外膜所致，必要时可使用镇静镇痛剂。部分患者射频过程中出现一过性心动过缓伴血压下降，系疼痛诱发迷走神经反射所致，必要时可使用阿托品。动脉导管内操作相关的并发症包括股动脉假性动脉瘤和肾动脉夹层，前者可行体外压迫，后者必要时置入支架治疗。561例的荟萃分析仅报告了1例肾动脉夹层，4例股动脉假性动脉瘤。REDUCE-HTN研究器械相关并发症发生率为5.5%，包括1例术后肾动脉狭窄。关注的临床安全性结果包括:术后12～18个月的eGFR、胱抑素C、血清肌酐、尿蛋白/肌酐等指标均未见明显改变。因此，总体上RDN相关临床研究的结果证实了此项技术是有效且安全的。

6 RDN的局限性和目前存在问题

RDN的局限性和问题主要包括:(1)试验入选患者样本量均偏少，随访时间较短，多数研究仅报告了6、12或18个月的结果;(2)基于医学伦理限制，难以设定严格的对照组(假手术组);是否存在操作相关偏差尚不明确;(3)疗效评价还仅局限于诊室血压数值，而24 h动态血压监测能更加准确地反映患者的血压情况及对治疗的反应性，目前的研究中24 h血压监测仅在部分患者中完成，得到的降压幅度小于诊室和家庭血压测量值;(4)RDN治疗相关的临床终点指标尚未见报道，因此，RDN能否带来高血压患者心血管事件率的改善值得期待;(5)由于肾交感神经纤维可再生，RDN降压效果的持续性尚不肯定，尽管HTN-1延长观察试验随访24个月时降压效果尚未减退，RDN的降压效果能否持续更长时间还需要进一步验证;(6)目前除基线血压外，仍缺少可以预测RDN效果的术前标记指标。尽管理论上可以评估肾上腺素功能(纤维神经显像和组织去甲肾上腺素分泌)，但临床上尚无切实可行的技术证实RDN术中是否成功消融肾交感神经。

7 未来展望

未来通过进一步完善RDN，可能对其他以交感神经过度亢进为特征的疾病也带来益处，如心律失常、心力衰竭等，已有相关临床研究正在进行中。随着技术的进步，目前已经出现体外超声引导下消融(无需介入)、局部神经毒性药物、冷冻消融等技术，也取得了非常可喜的进展。

［1］Atherton DS，Deep NL，Mendelsohn FO.Micro-anatomy of the renal sympathetic nervous system:a human postmortem histologic study.Clin Anat，2012，25:628-633.

［2］Davis MI，Filion KB，Zhang D，et al.Effectiveness of renal denervation therapy for resistant hypertension:a systematic review and meta-analysis.J Am Coll Cardiol，2013，62:231-241.