冠状动脉血运重建:冠状动脉流量储备分数功能评价更重要

张永珍 郭丽君

冠状动脉流量储备分数(fractional flow reserve，FFR)这一病变功能学评价参数诞生已20年，其在冠心病临床治疗策略制定过程中的价值日益受到重视。与血管内超声/光学相干成像(IVUS/OCT)解剖形态学参数相比，FFR指导的功能学血运重建不仅具有较好的临床预后，更显示了优越的卫生经济统计学效益。FFR被定义为在腺苷等药物诱发心肌内微循环最大充血状态下，冠状动脉病变远端血管内与病变近端血管内平均压力的比值，正常值为“1”，狭窄使血管FFR的减少程度可定量反映狭窄使供血区域心肌血流量的减少程度。基础和临床研究证实，FFR＜0.75定义病变诱发心肌缺血的特异度为100%，而FFR＞0.80排除病变导致心肌缺血的敏感度达95%。

1 心肌缺血决定治疗获益

心肌缺血及缺血范围的大小是冠心病患者症状和临床结果的最重要预测因素。诱发心肌缺血的冠状动脉病变，即有功能学意义的病变常引起心绞痛症状，缺血范围越大，临床预后越差;而介入处理无功能学意义的病变常常不能改善患者的预后。在DEFER研究中，病变FFR≤0.75的患者，90%术前有心绞痛，行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后随访5年，80%的患者无再发心绞痛;对FFR＞0.75的病变延迟PCI处理，每年由此导致死亡和(或)心肌梗死(MI)的风险＜1%，而置入支架并不能使其进一步降低。FAME 2研究入选稳定型心绞痛患者，对FFR≤0.80的病变进行PCI，随访7个月，急诊血运重建率较单纯理想内科治疗(OMT)显著降低(1.6%比11.1%)，术前70%的患者有心绞痛，而PCI后随访1、6和12个月，心绞痛的发生率显著降低(11.1%比28.8%;8.8%比19.2%;2.4%比16.2%)。相反，同样是在稳定型心绞痛患者中进行的COURAGE研究，因冠状动脉造影难以准确区分病变是否诱发心肌缺血，随访4.6年PCI并没有显示较OMT更好的治疗价值。

另一方面的证据显示，血运重建仅降低存在较大范围心肌缺血患者的硬终点［死亡和(或)MI］风险。CASS注册研究包括1249例3支血管病变的患者，目的是评价运动试验能否区分从冠状动脉旁路移植术(CABG)中有生存获益的高危冠心病患者，结果发现，CABG仅在运动试验≤1级、ST段压低≥0.1 mV的患者有益，7年存活率显著高于OMT患者(81%比58%)，而在≥3级的患者则无明显益处。在COURAGE研究中存在心肌缺血(负荷心肌灌注显像)亚组，PCI较OMT明显降低硬终点的发生率(3%比6%)。一项采用负荷心肌灌注显像的研究表明，血运重建(48%CABG;52%PCI)的益处仅限于左心室缺血负荷＞10%的患者，随访1.9年，血运重建降低心性病死率的益处较OMT更明显，而缺血负荷＜10%的患者不但无益反而有害［1］。

2 解剖狭窄不等于功能学病变

相似的冠状动脉存在类似程度的狭窄因所灌注区域大小、是否存在侧支循环等不同，其功能意义可完全不同。

冠状动脉造影:对FAME研究中FFR-PCI组的509例患者有成功FFR测量的1329处病变分析发现，造影狭窄50%～90%的病变中解剖学狭窄程度与FFR功能学指标存在高度不匹配性。造影50%～70%、71% ～90%和91% ～99%的狭窄病变中，FFR≤0.8分别为35%、80%和96%;在造影3支病变中，FFR评估后仅14%为功能性3支血管病变，而9%无明显功能性狭窄;在造影的多支病变中，仅46%为功能性多支(≥2支)病变，约35%的病变在FFR后治疗策略被改变［1］。这些表明，FFR测量可使约40%的造影狭窄病变避免血运重建，而使相当比例被推荐进行CABG的患者转行PCI治疗。

IVUS:由于常常缺乏正常参照血管段，采用绝对的形态学标准［如最小管腔面积(MLA)］亦受限制，如IVUS-MLA 4.0 mm2的狭窄病变在50 kg矮个女性的冠状动脉中段和100 kg高个男性冠状动脉的近段其功能意义可完全不同。以FFR＜0.75或0.80做参照，不同的研究者提出的左主干病变(7.5、6.0和4.8 mm2)和非左主干病变(4.0和2.4 mm2)的MLA预测缺血界值差异甚大［2］。就非左主干病变而言，MLA＜2.4 mm2的病变中仅37%FFR≤0.80。

OCT:其分辨率较IVUS高10倍，新近提出预测冠状动脉缺血(FFR≤0.8)的 OCT-MLA界值为1.95 mm2，参照血管直径＜3 mm的血管病变OCTMLA界值可能为1.62 mm2(IVUS-MLA界值为2.0 mm2)，较IVUS-MLA预测缺血的界值要小得多，OCT-MLA仅在小血管方面优于IVUS-MLA，其特异度低(63%)为重要缺陷［3］。原因是 IVUS和 OCT只着重了解剖学的MLA，而忽略了其他病变(长度、偏心性和僵硬度)和血流(黏性摩擦、流动分离和涡流)特征、患者身材大小或体表面积及所供应的存活心肌量等对病变功能意义产生影响。此外，IVUS和OCT的角度变化可导致测量结果差异甚大，导管后撤(尤其是手动)会遗漏最小的MLA。

3 FFR病变功能学评价的有创“金标准”

传统无创性检查的局限性:以冠状动脉造影显示病变狭窄＞50%作为标准，运动心电图实验、运动负荷超声心动图和负荷心肌灌注显像的敏感度分别为45% ～67%、70% ～90%和82% ～91%，特异度分别为70% ～77%、77% ～90%和70% ～90%。运动心电图实验反映患者存在心肌缺血，负荷心肌灌注显像则反映灌注区域存在缺血，均不能判断冠状动脉病变的具体位置及节段。由于这些检查的空间分辨率和敏感度低，存在较高的假阳性和假阴性，在血运重建前是否进行强制性检查一直有争论。在影响力最大的COURAGE试验，有85%的患者进行心肌灌注显像评估，但仅有不足1/3的患者缺血面积＞10%;在日常实践中，稳定型冠心病患者PCI术前进行无创性检查者不足50%。FFR的优势:FFR是冠状动脉狭窄特异度功能参数，有明确的正常值和缺血界值，不受血流动力学参数的影响，有很好的重复性，可以准确地反映功能性狭窄病变或特殊冠状动脉节段的部位，具有高度空间分辨力［2］。更重要的是临床实践结果高度一致。

4 FFR指导PCI的价值

DEFER研究入选了325例单支血管病变计划接受PCI而无心肌缺血证据的患者，发现对病变FFR≥0.75的患者，药物和PCI的无事件生存率是相似的(1年时92%与89%，2年时89%与83%，5年80%与73%);无心绞痛患者的百分比也是相似的(1年时49%与50%;2年时70%与51%)。5年间心原性死亡和急性MI发生率在内科治疗组、PCI组分别为3.3%和7.9%。研究认为，基于FFR≥0.75决定临界冠状动脉狭窄行内科药物治疗是可行的，PCI不能减少无功能学意义病变导致的心原性死亡或MI的年发生率。

FAME研究［1］在冠状动脉造影至少两支血管直径狭窄＞50%的多支血管病变患者中证实，与造影-PCI组相比，FFR(＜0.80)-PCI组1年主要心血管事件(MACE)发生率(13.2%比18.4%)、心原性死亡和MI率(7.3%比11%)均较低，并减少了支架数量和对比剂用量、降低了治疗费用和住院时间。2年的随访结果与1年时结果类似，并进一步发现FFR-PCI组有更低的再梗死率(6.1%比9.7%)。FFR-PCI组术后2年无心绞痛患者约80%。分析事件与FFR指导未处理病变的关系证实，仅0.2%的再发MI和1.9%的血运重建与先前未处理的病变有关。研究提示，FFR指导多支血管病变功能性血运重建安全可行，经济有效。

冠状动脉造影常常低估左主干病变的严重程度。多个单中心研究显示，对于FFR≥0.75或0.80的左主干病变推迟CABG或PCI同样安全可行。

同一冠状动脉存在多处狭窄时，近端病变会加重远端病变的严重程度，远端病变则掩盖近端病变的严重程度。近端血管支配的心肌血管床面积通常大于远端血管，因此，不能仅依据解剖狭窄程度决定PCI的靶病变。FFR首先能确定检测的血管是否有功能学意义，再通过压力导丝回撤技术，评价每个病变与心肌缺血的关系。如在血管最远端测得的FFR＜0.75，则透视下回撤压力导丝，若跨病变的压力阶差回升超过10 mm Hg，则提示该病变需PCI治疗，之后再重复上述过程，直到最终血管的FFR＞0.80。若两狭窄间距离超过血管直径的6倍，狭窄间相对独立，可对压力下降最显著且FFR＜0.75的病变先行PCI，然后重新测定FFR，若另一狭窄处仍FFR＜0.75则在此处PCI。弥散病变的特点是持续和逐渐的压力恢复而不伴有与孤立病变有关的突然压力增加，因此不能进行介入处理，可以选择内科治疗或CABG。可在弥散病变中局部压力下降或回升相对明显的个别部位行PCI，以减轻心肌缺血的程度。FFR是目前唯一能决定系列或弥散病变PCI靶病变的方法。

对于分叉病变研究发现，主支支架后分支口部狭窄＜75%时，FFR均＞0.75;分支狭窄＞75%时，也仅有1/3的FFR＜0.75。提示大多数的分支狭窄不需要行PCI治疗。Nordic-Baltic分叉研究Ⅲ期评价主支支架后是否进行分支对吻球囊扩张对预后的影响，尽管对吻扩张后分支FFR值高于未对吻扩张组(0.92比0.85)，但8个月随访分支FFR在两组间并无差别(0.91比0.87)，再一次证实了FFR定义心肌缺血的价值。

SYNTAX积分能定量反映冠状动脉造影病变解剖学的复杂性，提出了FFR功能性SYNTAX积分的概念，即只对FFR≤0.8的病变计算SYNTAX积分。研究显示，FFR功能性SYNTAX积分使更多患者进入低危组，有接受 PCI治疗的机会［1-2］。与经典SYNTAX积分相比，FFR功能性SYNTAX积分能更加准确地预测患者的预后。比较性研究发现，多支血管病变FFR指导PCI患者的预后类似于SYNTAX研究中CABG治疗组患者。

FAME-Ⅲ研究将比较多支病变FFR指导PCI与CABG的疗效。新近来自比利时的2006—2010年间627例至少有一处临界病变患者的连续注册研究提示，与造影-CABG组(n=429)比较，FFR≤0.80-CABG组(n=198)明显减少需CABG的血管数及体外循环使用率(49%比69%)。3年随访MACE(死亡、MI、TVR)并无差异(12%与 11%，HR:1.030)，但FFR-CABG组心绞痛复发率明显降低(31% 比 47%)［4］。

此外，FFR具有预测支架置入后不良心血管事件的作用。裸支架注册研究显示，术后即刻FFR＞0.95、0.90～0.95、＜0.90、＜0.80患者的 6个月MACE率依次为 4.9%、6.2%、20.3%和 29.5%。药物洗脱支架时代FFR具有类似的价值。

新近，Park等对5097例PCI患者回顾分析发现，与常规使用FFR前(2699例，仅1.9%测定FFR)相比，常规使用FFR后(2398例，50.7%使用FFR)患者的1年主要终点指标明显降低(风险比0.55)。

因此，无论是在临床试验还是在现实层面上，FFR指导的完全功能性血运重建(PCI或CABG)，均一致显示良好的临床安全性和有效性。由此强调，冠状动脉血运重建，冠状动脉流量储备分数功能评价更重要。

［1］Park SJ，Ahn JM.Should we be using fractional flow reserve more routinely to select stable coronary patients for percutaneous coronary intervention?Curr Opin Cardiol，2012，27:675-681.

［2］Park SJ，Kang SJ，Ahn JM，et al.Visual-functional mismatch between coronary angiography and fractional flow reserve.JACC Cardiovasc Interv，2012，5:1029-1036.

［3］Gonzalo N，Escaned J， Alfonso F， etal. Morphometric assessment of coronary stenosis relevance with optical coherence tomography:a comparison with fractional flow reserve and intravascular ultrasound.J Am Coll Cardiol，2012，59:1080-1089.

［4］Toth G，De Bruyne B，Casselman F，et al.Fractional flow reserve-guided versus angiography-guided coronary artery bypass graft surgery.Circulation，2013，128:1405-1411.