左心耳封堵术在心房颤动患者中的应用价值

佘飞 刘书旺 郭丽君

心房颤动是临床最常见的快速性心律失常。而血栓栓塞是心房颤动的主要危害之一，长期口服抗凝药物是预防栓塞的主要方法。但由于其存在较大的局限性，严重限制了其临床应用。近年来，随着人们对左心耳结构及功能的深入认识，以及介入治疗器械及技术的发展，经皮左心耳封堵术已成为一种可行的预防心房颤动患者血栓栓塞的方法。

1 心房颤动及其所致血栓栓塞的流行病学特点

在普通人群中，心房颤动患病率为1% ～2%，随年龄增长逐渐升高［1］，40～50岁人群＜0.5%，而50岁以上人群，年龄每增加10岁，心房颤动发病率约增加1倍，80岁以上人群可达5% ～15%。我国心房颤动总患病率为0.77%，保守估计，我国目前已有心房颤动患者约800万～1000万。心房颤动最主要的并发症是血栓栓塞，其中又以脑卒中最为常见、危害最大。心房颤动患者5年内脑卒中发生率达20%。世界范围内每年约有1500万人罹患脑卒中，其中20%～25%归因于心房颤动。心房颤动导致脑卒中的风险随年龄增加而增加，50～59岁的患者脑卒中风险为1.5%，而80～89岁的患者脑卒中风险可达23.5%［2］。与其他原因导致的脑卒中相比，心房颤动脑卒中后存活者住院时间更长，更易复发脑卒中，致残率和致死率更高，其直接医疗费用更加高昂，因而造成了巨大的社会经济负担。

2 心房颤动抗栓治疗的现状

目前，心房颤动患者抗栓治疗最有效的方法是长期口服抗凝药物。华法林是心房颤动抗凝治疗的基石，国际标准化比值(INR)需维持在2.0～3.0，需要长期监测INR及出血风险是其应用的主要局限性。国外研究显示，60～69岁的心房颤动患者中57%服用华法林，80～89岁的患者中仅32%;而我国仅不足10%。长期随访发现，仅60%的服用华法林的患者INR达标，不管任何年龄段，只要用药达到5年，停药率非常高。大约半数患者不能继续坚持服用华法林。近年一些新型抗凝药如直接凝血酶抑制剂(达比加群)或因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)等无需监测INR，与食物、药物相互作用少，但出血并发症发生率仍较高。老年以及不宜抗凝治疗的心房颤动患者如何抗栓是临床上的难题。

3 左心耳在心房颤动血栓形成中的作用

左心耳是妊娠早期形成的左心房原始胚芽的残余物，是左心房向右前下方延伸的长管状结构。边缘有多个深陷的切迹使其呈分叶状，内有丰富的梳状肌及肌小梁，小梁间有缝隙，凹凸不平。心房颤动时左心耳扩大、心房丧失节律性收缩，造成左心耳内血流缓慢、排空率降低;左心耳独特的管状结构及心内膜丰富的肌小梁结构易于发生血流淤滞，进而形成血栓。此外，高血压、高龄等因素造成的左心耳内膜损伤或纤维化也可能参与血栓的形成。非瓣膜病心房颤动患者左心房血栓90%以上存在于左心耳，左心耳中血栓形成使脑卒中发生率增加3倍。即使恢复窦律后，左心耳收缩顿抑，仍有可能形成血栓。

4 用于预防心房颤动血栓栓塞并发症的左心耳封堵器械及技术

鉴于左心耳在心房颤动血栓形成及血栓栓塞事件中的重要地位，近年来经皮封堵左心耳预防心房颤动患者血栓栓塞越来越受到重视。多种左心耳封堵器基本原理相似，植入左心耳后，红细胞进入封堵器内部形成血栓，血栓激化，达到完全封堵的目的。

4.1 PLAATO和Watchman系统

PLAATO系统由一个封堵器和一个输送导管组成，封堵器以自动膨胀的镍钛记忆合金笼为骨架，表面覆盖可扩张的聚四氟乙烯膜，此膜可阻断左心房与左心耳之间的血流。封堵器骨架上有数个锚状结构，有助于封堵器固定于左心耳开口处，还可促进周围组织增生，以及左心房内皮细胞覆盖在聚四氟乙烯膜，预防封堵器表面血栓形成。PLAATO封堵器通过特殊设计的房间隔穿刺鞘和一个可指向左心耳的释放导管释放。

Watchman封堵器也是以镍钛合金作为自膨胀结构的框架，周围有固定倒钩，但心房面由聚四氟乙烯多孔渗透膜覆盖，血流可进出左心耳。目前最新型的Watchman左心耳封堵装置已经问世，其最大优势是可顺利回收并重新释放。

4.2 Amplatzer Cardiac Plug系统

Amplatzer Cardiac Plug封堵器是一种双蝶样左心耳封堵装置，由置于左心耳的蝶形叶片和蝶形帽组成，二者中间由凹陷的腰部连接，蝶形叶片置于左心耳防止封堵器移位，蝶形帽封住左心耳口部。

为了更贴合不同左心耳的解剖结构，尽量避免植入过程及术后发生并发症，AGA公司设计了Amplatzer Cardiac Plug 2封堵器，该系统是在不改变Amplatzer Cardiac Plug 1的整体框架下，增大了封堵器的盘片直径，盘叶和腰部也相应拉长，并增加了封堵器尺寸的范围以适应不同大小的左心耳，使用0.014英寸镍钛合金丝编织使整个封堵器更柔软。

4.3 WaveCrest系统

WaveCrest左心耳封堵器的结构与Watchman封堵器类似，也由镍钛合金编制框架结构，框架上缠绕伸缩自如的线圈和锚，以实现最佳的封堵定位而不至于脱落。镍钛合金框架左心房面由多孔有膨胀能力的聚四氟乙烯覆盖，另覆一层致密不透血液的聚四氟乙烯阻隔层，覆盖左心耳面的材料为具有膨胀能力的泡沫材料，从而最大限度地减少残余分流。

4.4 LARIAT系统

LARIAT系统是目前唯一获得美国FDA与欧洲CE注册许可的产品。该系统是经过心内膜和心外膜途径联合封闭左心耳，经心内膜的球囊导管植入左心耳内，充盈对比剂的球囊作为左心耳影像学标记，再经胸心包穿刺，对已经标记的左心耳进行结扎。术前必须对左心耳的形态结构进行CT检查，以除外两叶或多叶心耳结构等解剖变异，由于同时需要在心外胸腔内操作，因此，有胸膜粘连的患者(包括曾经做过心脏手术、心外膜炎及胸部放射治疗)不适合此操作。具有双叶状的左心耳或其他解剖变异则不能使用本系统进行闭合。由于经心外膜缝扎左心耳，左心耳内不残留任何残留物，也不会导致植入物血栓、脱落、摩擦左心耳致心脏压塞等并发症，LARIAT系统具有较广阔的临床应用前景。

5 经皮左心耳封堵术的循证医学证据

从2001年开始，经皮左心耳封堵治疗先后在动物模型、人体上进行了实验研究。PROTECT-AF研究比较了左心耳封堵术(使用Watchman封堵器)与华法林抗凝治疗的有效性和安全性，是该领域内最大样本量的随机对照临床研究，入选的主要是有华法林适应证的中-高危卒中风险的心房颤动患者(共707例)。其中阵发性心房颤动患者占42.3%。封堵组入选了463例患者，华法林组入选了244例患者。封堵组患者术后常规服用华法林治疗45 d，继而双重抗血小板治疗6个月，此后以阿司匹林维持治疗。临床随访5年，主要有效终点事件包括缺血性或出血性卒中、心血管死亡、体循环栓塞，主要安全性终点事件包括器械导致的栓塞、需治疗的心包积液、颅内或消化道出血或任何需要输血的出血。该研究结果显示，在主要有效终点方面，左心耳封堵术不劣于华法林，但其安全终点事件(如心包积液、器械所致栓塞等)明显高于华法林组。进一步的分析发现，许多封堵术的并发症都发生于该研究的早期，提示可能与术者的学习曲线相关。

随着经验的积累，左心耳封堵的并发症逐渐降低，安全性逐渐提升。PROTECT-AF研究继续入组的460例心房颤动患者的注册研究(CAP)中，手术操作和器械相关的术后7 d内的安全事件发生率由之前的7.7%(42/542)下降至3.7%(17/460)，P=0.007;严重心包积液发生率由5.0%(27/542)下降至2.2%(10/460)，P=0.019;手术操作相关的卒中事件由0.9%(5/542)下降至0(0/460)，P=0.039。

近期有学者汇总了PROTECT-AF试验和CAP注册研究的5年数据。其囊括了使用Watchman行左心耳封堵术的1122例患者。与PROTECT-AF试验相比，在CAP注册研究中，卒中发生率降至0。而在PROTECT-AF试验中，与手术/设备相关的安全事件减少，且随着时间的推移，在试验的后期，其安全性显著提高。上述提示，左心耳封堵术的安全性与设备无关，但与手术过程相关。与单纯的PROTECT-AF试验结果比较，将两项研究的数据结合起来分析显示，左心耳封堵术的主要疗效终点的卒中、全身性栓塞、心血管/不明原因死亡和缺血性卒中复合事件发生率减少。由于在缺血性事件方面，Watchman的有效性等同于华法林，加之可降低出血性事件，因而使用该装置的结果是净获益，也就意味着死亡率的降低。随着时间的推移，Watchman的安全性和有效性逐步提高，提示目前已经克服了学习曲线。PROTECT-AF试验的4年结果显示，在预防卒中和死亡率方面，Watchman优于华法林。这一结果已在2013年5月第34届美国心律学会上发布。

Gangireddy等纳入了1623例使用Watchman封堵的患者，亚组分析显示，男性、既往脑卒中史、合并心力衰竭或糖尿病、脑卒中或出血风险评分高者行左心耳封堵后临床净获益更大。但是在封堵器植入后，严重的、需要引流的心包积液的发生率达4.8%，同时也有植入后10个月封堵器内皮化不完全的病例报道。最近，Reddy等又报道了PROTECTAF试验的中晚期随访结果，平均随访2.3年，发现Watchman封堵器的主要不良事件发生率为3.0%，而华法林抗凝组的发生率为4.3%，表明Watchman封堵器封堵左心耳的疗效在随访的中晚期也不逊于华法林抗凝治疗组。

PREVAIL试验是一项前瞻性、随机、多中心的研究，共入选407例患者，随机分配到封堵器治疗组和华法林对照组。与PROTECT-AF试验相比，该研究中封堵器的植入成功率明显提高，且心脏穿孔发生率明显降低。一级有效终点是比较卒中、体循环栓塞、心血管死亡或无法解释的死亡的构成比，先前的PROTECT试验恰恰是丢掉了这一非劣势结果。与华法林对照组及华法林既往的研究结果相比，还是华法林组卒中发生率较低，因此，未显现出封堵器的优势。但该研究的相关报告仅为早期数据，仅有58例封堵器植入者和30例对照者坚持随访至18个月，最终结论还有待于进一步的观察和随访。

在PROTECT-AF研究中，所有入选患者均无服用华法林的禁忌，Watchman封堵器植入后均需服用华法林至少45 d。那么对于有服用华法林禁忌的卒中高危心房颤动患者行左心耳封堵是否安全有效呢?ASAP试验初步回答了这一问题。该研究是一项前瞻性、随机临床研究，共入选了125例有服用华法林禁忌的卒中高危心房颤动患者。完成左心耳封堵之后服用氯吡格雷6个月，终身服用阿司匹林。结果显示，125例患者中，113例(93%)成功完成器械植入，围术期并发症包括心脏压塞1例、器械栓塞2例、假性动脉瘤1例，经处理均未留后遗症。ASAP试验结果表明，左心耳封堵术后不服用华法林是安全可行的，对于有服用华法林禁忌的心房颤动患者，左心耳封堵术可作为华法林的替代治疗。

左心耳封堵的临床试验推动了器械的进步，目前第4代Watchman左心耳封堵装置已经问世，其可顺利回收并重新释放。评价新一代Watchman封堵器安全性和疗效的一项多中心前瞻性研究(EVOLVE试验)目前正在欧洲进行。

6 展望

随着器械的改良和操作经验的积累，左心耳封堵术为心房颤动患者的抗栓治疗带来了新的希望，可作为其预防心房颤动栓塞事件的重要补充。由于目前临床证据尚不够充分，仍需要更多大样本、前瞻性、多中心、随机对照研究来进一步证实其安全性和有效性。此外该技术能否比新型抗凝剂如达比加群、利伐沙班和阿哌沙班更能使患者获益;封堵术是否能使卒中风险较低的患者获益;封堵治疗后是否会影响心房的结构和电重构;左心耳具有神经内分泌功能，封堵治疗是否会导致神经内分泌紊乱;导管消融心房颤动与左心耳封堵孰优孰劣，是单独应用还是可联合应用等问题也有待进一步深入研究。

［1］Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation-developed with the specialcontribution ofthe European Heart Rhythm Association. Europace，2012，14:1385-1413.

［2］Landmesser U，Holmes DR Jr.Left atrial appendage closure:a percutaneous transcatheter approach for stroke prevention in atrial fibrillation.Eur Heart J，2012，33:698-704.