持续性非卧床腹膜透析患者EPO低反应发生机制探讨

孙 鹏，夏 天

（天津医科大学第二医院肾内科，天津300211）

贫血是终末期肾病的严重并发症，且随肾功能减退而加重，而几乎所有维持性透析患者均合并贫血[1],可导致病情加重甚至死亡,是患者心血管事件和病死率的最重要影响因素之一[2]。促红细胞生成素（EPO）应用于临床后，可纠正90%患者贫血症状，但仍有10%患者对EPO治疗反应低下，需增大剂量使血红蛋白达靶目标值，笔者将其称为“EPO低反应性”，研究表明慢性炎症及营养状况可能与EPO低反应性有关，且慢性炎症会导致尿毒症患者病死率增加[3]。本研究通过对我院腹膜透析患者临床检验指标分析，探讨持续非卧床腹膜透析（CAPD）患者EPO低反应性的发生机制。

1 资料和方法

1.1 一般资料 自2012年11月-2013年1月期间在我院肾内科腹膜透析中心进行CAPD治疗患者 76例，男 40例，女 36例，平均年龄（53.8±12.5）岁，所有患者均进行标准的CAPD，稳定腹膜透析时间均超过6个月，常规给予铁剂、叶酸、EPO治疗贫血，皮下注射3 000IU，隔日1次，时间均超过6个月，近2个月没有发生腹膜炎，严重心衰，肝病，手术，出血等。有骨髓造血系统疾病、恶性肿瘤、严重甲状旁腺功能亢进（PTH＞600 pg/mL）等患者均被排除在外。

入选患者原发病为慢性肾小球肾炎62例，糖尿病肾病8例，多囊肾6例。根据NKF-DOQI指南血红蛋白目标值将入选患者分为2组，EPO低反应组：男16例，女6例；EPO反应良好组：男24例，女30例。同期40例健康体检者作为对照组，年龄性别与腹膜透析组无显著差别。

1.2 试验方法 采用免疫比浊法测定血超敏C反应蛋白（Hs-CRP）。使用全自动血生化仪测定血清总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血清铁蛋白（FER）、肝肾功能、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）。放免法检测血清甲状旁腺激素（PTH）。常规方法测定血红蛋白（Hb）、红细胞压积（Hct）。EPO抵抗指数{ERI，[U/（kg·周）/（g/dL）]}为EPO剂量[U/（kg·周）]与Hb比值。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件处理数据。计量资料以表示。两组间计量资料两变量比较采用t检验。计数资料以百分比表示，采用χ2检验,两因素之间相关性分析使用Spearman相关性分析，以P＜0.05表示有统计学差异。

2 结果

2.1 两组临床指标比较 EPO低反应组Hs-CRP、FER 较反应正常组明显升高，Hb、Hct、Alb明显降低，差异具有统计学意义，两组间年龄、性别、肾功能 、钙（Ca）、磷（P）、TP、TC、TG、HDL、LDL、VLDL、PTH比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 两组患者一般临床指标比较Tab1 The com parison of clinical indexes in two groups

2.2 腹膜透析患者与健康对照组炎症指标比较 CAPD患者平均 Hs-CRP为（5.98±4.44）mg/L，健康对照组 Hs-CRP 为（0.78±0.27）mg/L，腹膜透析患者Hs-CRP明显高于健康对照组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 EPO低反应性与各因素相关分析 本研究中每周皮下注射EPO用量恒定，根据血红蛋白数值可计算ERI，ERI可反映EPO低反应性，统计结果表明，ERI与Alb呈负相关，与Hs-CRP、FER呈正相关，其余与ERI无相关。见表2。

表2 ERI与各指标的相关分析Tab2 Correlation analysisof ERIand indexes

2.4 炎症指标与Alb相关性分析 统计结果显示，Alb 与 Hs-CRP（r=-0.49）、FER（r=-0.47）呈负相关，Hs-CRP与FER呈正相关（r=0.54）。

3 讨论

以往的大量研究表明，慢性肾功能不全患者非透析及血液透析治疗中存在EPO低反应性，而对于持续非卧床腹膜透析患者EPO低反应性的研究则较少，本研究中，76例患者在予EPO3 000IU，隔日皮下注射6个月后，有11例患者血红蛋白及红细胞压积仍未达到目标值（Hb>100 g/L，Hct0.33～0.36），说明腹膜透析患者对EPO反应性存在差异，CAPD患者存在EPO低反应性。目前的研究表明，铁缺乏、营养不良、感染或炎性状态、恶性肿瘤、继发性甲状旁腺功能亢进和铝中毒等因素与EPO治疗低反应有关。而本研究中，EPO低反应组Hs-CRP、FER较反应正常组明显升高，Alb明显降低，ERI与白蛋白呈负相关，与Hs-CRP、FER呈正相关，表明CAPD患者中EPO低反应性可能与白蛋白、Hs-CRP、FER有关。

3.1 EPO低反应性的可能影响因素

3.1.1 铁缺乏 大部分尿毒症患者存在不同程度的缺铁，表现为“绝对缺铁”和“功能性缺铁”。随着口服铁剂的使用，铁缺乏正逐渐减少，血清铁蛋白测定是诊断缺铁性贫血的重要指标，因此目前临床采用血清铁蛋白用以评价患者铁代谢，既往对血液透析患者回顾性研究提示，铁蛋白的减少使EPO低反应性加重[4]，而本研究中，铁蛋白水平EPO低反应组较反应正常组却明显升高，本研究入组患者排除肿瘤及血液病，考虑铁蛋白升高与铁调素有关，铁调素由肝脏产生，是铁的负性调节激素，Ganz等[5]报道铁调素在炎症和慢性肾性疾病中是明显升高的。本研究中，铁蛋白与EPO低反应性呈正相关，可能的原因为腹膜透析患者铁调素升高，通过抑制小肠对铁的吸收，抑制网状内皮系统和肝脏对铁的释放，促进炎症水平升高，引起铁代谢紊乱，此时组织内储存铁并不缺乏，总体表现为铁的相对不足。铁蛋白的升高，与文献中提示铁蛋白可能预示着EPO抵抗状态[6]的报道相符，这也提示我们在临床中应注意控制铁调素水平，有助于对EPO低反应性的改善。同时也应注意铁蛋白水平可能与慢性炎症有关。本研究中由于条件限制，未对入组患者行铁调素检测，因此暂不能明确铁缺乏对EPO反应性的影响，可在条件允许时做进一步研究。

3.1.2 慢性炎症 长期慢性微炎症状态在尿毒症患者中普遍存在，近些年关于炎症因子对EPO低反应性的研究日益增多，Kim等[7]认为，CRP是CAPD患者EPO低反应最强的预示因子。本研究中，EPO低反应组较反应良好组Hs-CRP明显升高，差异具有统计学意义，与既往研究一致。Hb水平与CRP呈负相关，提示慢性炎症在EPO低反应性中起重要作用，可能与微炎症加重红细胞的破坏、降低骨髓对EPO的敏感性有关，同时微炎症时蛋白分解增加，导致贫血加重和EPO抵抗的发生。本研究结果不仅支持CRP是腹膜透析患者对促红素治疗呈低反应性的可能原因，也提示CRP水平可作为腹膜透析患者rHuEPO的低反应性的预测因子之一。与此同时，我们也应注意，本研究中腹膜透析患者采用的为葡萄糖腹膜透析液，可因腹透液与腹膜的生物不相容、糖基化方式清除体内终末产物等因子表达和释放，致使Hs-CRP升高[8]。因此采用腹膜透析毒素时可能有特殊途径造成炎症状态维持或加重，这提醒我们应选择组织相容性好的腹透液，减少微炎症对促红素疗效的影响。并且，以往研究表明高通透性腹膜可导致患者出现高炎症反应、残余肾功能减退，而炎症反应有可能反过来加重腹膜的通透性,二者互为因果,形成恶性循环,因此高转运腹膜透析患者炎症状态比低转运的患者明显，其存活时间短,病死率高，所以我们不能简单地追求高腹膜溶质清除率，却加重腹腔炎症状态，要根据患者腹膜特性选取适合的透析剂量与时间，合理确定透析处方，以尽量减少炎症状态，并通过监测CRP水平，对腹膜透析患者可能发生促红素治疗低反应性做出评估，指导临床治疗。

3.1.3 白蛋白 国外文献提示EPO的反应性与患者营养状态有关，即腹膜透析患者中，低白蛋白血症是EPO/Hct比值的最强预示因子[9]。腹膜透析患者由于透析不充分，在腹膜透析过程中丢失蛋白质，加之尿毒症患者饮食欠佳，易呕吐腹泻，导致机体处在高分解代谢状态，并且原发病为糖尿病肾病的患者，饮食限制更为明显，而且胃肠植物神经紊乱加重食欲欠佳；同时，糖尿病患者内分泌紊乱，胰岛素缺乏，均可加重蛋白质分解，使患者营养不良加重。本研究中，EPO低反应组（含2例糖尿病肾病患者）与反应正常组白蛋白差异具有统计学意义，表明白蛋白与EPO低反应性有关，提示我们对腹膜透析患者，尤其是糖尿病肾病患者，应加强营养补充，加强宣教，可间接纠正EPO低反应性。笔者还观察到，EPO低反应组白蛋白减低，C反应蛋白升高，两者相关性分析呈负相关。

3.1.4 慢性炎症与低白蛋白血症引起CAPD患者EPO低反应性的相关性 一方面，腹膜透析患者由于自身病情所致，易呕吐腹泻，进食状况欠佳，加之腹膜透析过程中丢失蛋白，都使机体处在容易感染的状态；另一方面，近期的研究也表明，微炎症在营养不良的发生发展中起重要作用[10]。炎症通过细胞因子（IL-1、IL-6等）引起肌肉蛋白质代谢增加，导致机体消瘦和低蛋白血症[11]。同时，C反应蛋白抑制了肝脏对白细胞信使RNA的表达，减少了白蛋白的合成。本研究中，两者呈明显的负相关性，印证了上述结论，表明营养不良与慢性炎症在尿毒症患者中有相互作用。通过本研究的分析与验证，提示减少腹膜透析患者慢性炎症的存在，不仅可纠正EPO低反应性，也可能纠正患者营养不良状态，但临床是否可行，仍有待证实。

3.2 本研究不足之处 （1）入组患者均常规给予铁剂、叶酸、EPO治疗贫血，但未补充维生素B12，治疗后未检测上述指标水平，无法排除其与营养不良的相关性；（2）本研究仅以铁蛋白作为铁检测参数，应补充血清铁及转铁蛋白的检测，以尽量除外铁缺乏对试验的影响；（3）本研究可补充对腹膜转运类型的记录，根据腹膜转运类型制定合理的透析方案，以减少炎症状态的影响。

本研究通过对腹膜透析患者EPO低反应性的发生机制进行探讨，证实了慢性炎症及营养不良是CAPD患者EPO低反应性的重要原因，并且C反应蛋白可以作为预测CAPD患者EPO低反应性的重要指标。同时，我们也注意到腹膜透析患者慢性炎症与低白蛋白血症存在负性相关，表明慢性炎症与营养不良不仅均影响EPO反应性，而且慢性炎症也会加重患者的营养不良状况，导致患者生存质量明显下降。因此在加强腹膜透析患者营养补充的同时，应阻断腹膜透析患者的炎症状态，从而纠正EPO低反应性，提高患者的生活质量，也为改善腹膜透析患者营养不良提供新的治疗思路。同时，我们也应加强对铁调素的认知和检测，进一步明确铁缺乏对EPO低反应性的影响，在腹膜透析液的选择上，应选择组织相容性好的腹膜透析液，减少因透析液自身原因造成的炎症状态和由此引起的不良事件，对腹膜透析患者促红素治疗选择更加有效的方法。

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