马来酸罗格列酮合成研究进展

古双喜，段 婷，乔 恒，陈金芳，巨修练

（武汉工程大学化工与制药学院，湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室，湖北 武汉 430074）

0 引 言

罗格列酮（Rosiglitazone，1，见图1），化学名为（±）－5－［［4－［2－（甲基－2－吡啶氨基）乙氧基］苯基］甲基］－2，4－噻唑烷二酮，是由英国SmithKline Beecham制药公司在对环格列酮（Ciglitazone）的代谢物进行结构修饰时发现的一种新的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂［1］，于1999年5月以马来酸罗格列酮（Rosiglitazone Maleate，2，见图1）的形式被FDA批准上市，用于非胰岛素依赖型（NIDDM型／Ⅱ型）糖尿病的治疗.马来酸罗格列酮通过与过氧化物酶增生活化受体γ（PPARγ）结合而发挥药理作用，通过激活脂肪组织的PPARγ受体减少游离脂肪酸的生成，提高组织的胰岛素敏感性［2］.罗格列酮对PPARγ的亲合力约为同类药物吡格列酮的30倍，曲格列酮的100倍［3］.因其药效强，服药量小，极性肝损害作用小，多年位居世界Top 200畅销药物前列.

国内外文献中报道的1和2的合成方法较多，本文根据不同的起始原料及合成工艺综述和归纳了1和2及其关键中间体的合成路线.

图1 罗格列酮及其马来酸盐的化学结构Fig.1 Chemical structures of Rosiglitazone and its maleate

1 以2，5－二溴吡啶（3）为原料

3与2－（甲基氨基）乙醇（4）在150℃条件下反应18h即可以定量的收率得到2－［（5－溴－2－吡啶基－甲基－氨基］－乙氧基｝－苯甲醛（5）；粗品5不经分离在60%氢化钠作用下与4－氟苯甲醛（6）发生亲核取代反应得到4－｛2－［（5－溴－2－吡啶基）－甲基－氨基］－乙氧基｝－苯甲醛（7），收率为72%；7与2，4－噻唑烷二酮（8）在哌啶的乙醇溶液中发生Knoevenagel反 应 以 62% 的 收 率 得 到 5－（4－｛2－［（5－溴－2－吡啶基）－甲基－氨基］－乙氧基｝－亚苄基）－噻唑烷－2，4－二酮（9）；9在 DMF溶剂中经钯碳催化氢化得到1（图2），收率为43%［4］.该法反应条件比较温和，但是原料4价格较贵，且原料4的C－5位溴原子在最后一步反应中须脱除，原子经济性不高.

图2 由2，5－二溴吡啶合成1的路线Fig.2 Synthetic route of 1from 2，5－dibromopyridine

2 以2－溴吡啶（10）或2－氯吡啶（16）为原料

文献［5］报道了以10为原料的两条合成路线，其中一条路线如图3所示：以10和4在120～130℃条件下反应得到2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙醇（11），收率为68%；11和对硝基氯苯在60%氢化钠作用下反应得到甲基－［2－（4－硝基－苯氧基）－乙基］－2－吡啶基胺（12），收率为87%；12在钯碳和85%水合肼的作用下以90%的收率还原得到［2－（4－氨基－苯氧基）－乙基］－甲基－2－吡啶基胺（13）；13和烯丙酸乙酯、亚硝酸钠在浓盐酸及氧化亚铜的作用下发生 Meerwin芳基化反应得到2－氯－3－｛4－［2－（甲基－吡啶－2－基－氨基）－乙氧基］－苯基｝－丙酸乙酯（14），收率为48%；14和硫脲在醋酸钠的作用下以82%的收率反应得到2－亚氨基－5－｛4－［2－（甲基－2－吡啶 基－氨 基）－乙 氧 基］－苄 基｝－噻 唑 烷－4－酮（15）；15经盐酸水解后得到1，收率为85%；1在乙醇溶剂中与马来酸发生成盐反应得到2，收率为94%［5］.该路线中第二步反应须用到氢化钠，且Meerwin芳基化反应收率较低，因此缺乏竞争力.

和文献［5］报道的另一条路线类似，以10或2－氯吡啶（16）为原料制备1的大部分合成路线［6－9］中都经由中间体11和关键中间体4－［2－（甲基－2－吡啶基氨基）－乙氧基］－苯甲醛（18，见图4），18再经过缩合反应、还原反应得到1.

图3 由2－溴吡啶合成2的路线Fig.3 Synthetic route of 2from 2－bromopyridine

图4 由11经关键中间体18合成1的路线Fig.4 Synthetic route of 1via key intermediate 18from 11

首先，10和4在120℃条件下反应得到11，收率为68%［5］.16与4在150℃条件下反应也可得到11，收率高达95%［1］.接下来，如图4所示，11和4－氯苯腈在氢化钠作用下以78.2%的收率得到4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］－苯腈（17）；17于甲酸溶液中在雷尼镍作用下得到18，收率为82%［6］.11与4－氟苯甲醛在氢化钠（收率72%）［1］或 氢 氧 化 钾 （收 率 52%）［7］或 氢 氧 化 钾／TBAHS／微波条件（收率90%）［8］下反应均可直接得到18.11和4－硝基苯甲酸乙酯在60%氢化钠作用下反应得到4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］苯甲酸乙酯（21），收率为83%；21经氢化铝锂还原可得到4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］苯酚（22），收率几乎定量；22经2，2，6，6－四甲基哌啶氧化物（TEMPO）氧化得到中间体18，收率为90.5%［9］.

18和2－亚氨基－4－噻唑烷酮的缩合反应在哌啶作溶剂条件下以93%的收率得到4－亚氨基－5－｛4－［2－（甲基－2－吡啶基－氨基）－乙氧基］－亚苄基｝噻唑烷－2－酮（19）；19于甲酸和甲磺酸中经钯碳催化氢化还原得到15，收率为87.1%；15经盐酸水解以95.6%的高收率得到1［10］.18和8在哌啶乙酸盐作用下发生Knoevenagel缩合反应得到5－（4－｛2－［（5－溴－2－吡 啶 基）－甲 基－氨 基］－乙 氧 基｝－亚 苄基）－噻唑烷－2，4－二酮（20），收率为95%［1］；20在金属镁的作用下发生还原反应得到1［1，5，8］.18与偏亚硫酸钠盐反应得到羟基（4－｛2－［甲基（2－吡啶基）氨基］乙氧基｝苯基）甲磺酸钠；再和8在哌啶乙酸盐中发生缩合反应得到20［11］；20再经10%钯碳催化剂还原反应即可得到1［7］.上述路线中，以廉价的16为原料，依次经过中间体11、18和20制备1的合成路线各步反应收率较高，操作简便，易于工业放大，最具有吸引力.

3 以4－羟甲基苯酚（23）为原料

以4－羟甲基苯酚的合成路线如图5所示.23在碳酸钾的作用下与碘乙酸乙酯反应得到2－［4－（羟甲基）苯氧基］乙酸乙基酯（24），收率为96%；24于甲胺的四氢呋喃溶液中发生氨解反应，以定量的收率得到2－［4－（羟甲基）苯氧基］－N－甲基乙酰胺（25）；25在硼烷的四氢呋喃溶液中加热24h后与盐酸二乙胺反应得到4－［2－（甲基氨基）乙氧基苯基］甲醇（26），收率为84%；26和2－氟吡啶在120℃条件下反应以82%的收率得到｛4－［2－（甲基吡啶－2－基氨基）乙氧基］苯基｝甲醇（27）；27在聚合物负载的铬酸条件下氧化得到18，收率为86%；18和8在哌嗪基甲基聚苯乙烯作用下发生Knoevenagel缩合反应，以定量的收率得到20；20再经氢氧化钯催化还原，以82%的收率得到1［12］.该路线中需用到毒性较大的硼烷和价格较高的2－氟吡啶，且树脂催化剂在反应釜中易于磨损并引起分离困难，因此该路线不适于工业化.

图5 由23合成1的路线Fig.5 Synthetic route of 1from 23

从3制备2的还原反应还可采用多种还原体系，如5%钯碳（收率75%）［13］、硼氢化锂（收率80%）［14］、三仲丁基硼氢化锂（收率79%）［15］、氯化钴／硼氢化钾／氢氧化钠（收率96%）［16］、六水合氯化钴／丁二酮肟（DMG）／硼氢化钠／氢氧化钠（收率＞90%）［17］、酵母菌［18－19］、亚硫酸氢钠［20］及2，6－二甲基－1，4－二氢吡啶－3，5－二羧酸二乙酯［21－23］等.其中以5%钯碳催化剂较为理想，不仅反应液与催化剂易于分离，而且催化剂还可以多次回收套用.

4 以4－羟基苯甲醛（28）为原料

以28为原料合成1主要有两条合成路线.第一条路线是如图6所示.

图6 由28合成1的路线Fig.6 Synthetic route I of 1from 28

28和N－苄基－2，4－噻唑烷二酮于甲苯中回流得到3－苄基－5－（4－羟基亚苄基）－2，4－噻唑烷二酮（29）；粗品29不经分离在 N，N＇－二环己基碳二亚胺（DCC）作用下和4反应得到3－苄基－5－［4－（2－甲基氨基－乙氧基）亚苄基］－2，4－噻唑烷二酮（30），两步反应收率为78%；30在氢氧化钠作用下反应得到5－［4－（2－甲基氨基－乙氧基）亚苄基］－2，4－噻唑烷二酮（31），收率为73%；31和16在氮气保护下于130℃反应得到20，收率为93%；20经金属镁还原以78%的收率得到1［24］.该路线中醚化反应要用到DCC，还原反应用到金属镁，成本较高.

第二条路线如图7所示：28和氯甲基树脂负载的2，4－噻唑烷二酮在哌啶醋酸的苯溶液中反应得到32；32和 N－笏甲氧羰基－N－甲基－2－氨基乙醇在哌啶作用下反应得到33；33在三正丁胺作用下和2－氟吡啶反应得到34；34在三氟乙酸（TFA）和癸二酸二甲酯（DMS）作用下脱去树脂部分得到20；20再经金属镁还原得到1；34也可在甲苯中经铜络合物［（Ph3P）CuH］6催化作用还原得到35；35经三氟乙酸（TFA）和癸二酸二甲酯（DMS）作用脱去树脂部分得到1［25］.该路线较复杂冗长，负载反应物的树脂在制备和脱除树脂部分时均增加了反应操作，不是理想的方法.

5 以4－氟苯甲醛（36）为原料

图7 由28合成1的路线IIFig.7 Synthetic route II of 1from 28

文献［26］报道了6和8在低温共熔物中发生Knoevenagel缩合反应得到5－（4－氟亚苄基）－2，4－噻唑烷－二酮（36），收率为93%；文献［27］报道了6和8在固体碱KF－Al2O3和微波的条件下反应以96%的收率得到36；而在文献［28］中，6和8在氢氧化锂和氧化铝的作用下也可得36，收率为61%.36和11于二甲基亚砜（DMSO）溶剂中在碳酸钾作碱的条件下反应得到20，收率为80%；20再经钯碳还原以80%的收率得到1［26］，如图8所示.

图8 由36合成1的路线Fig.8 Synthetic route of 1from 36

36和11还可在叔丁醇钾作碱的条件下反应得到20，收率为85.1%；20再经硼氢化钾、二氯化钴和氢氧化钠的作用还原得到1，收率为84.2%［27］.36在金属镁的作用下还原得到5－（4－氟苄基）－2，4－噻唑烷－二酮（37）；37和11再经氢化钠作用得到1，收率为54%［28］.对氟苯甲醛相对其它原料而言价格较贵，缺乏竞争力.

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