双环醇联合熊去氧胆酸胶囊治疗药物性肝损伤的疗效观察

河北联合大学附属医院（06000）张国顺 段红杰 魏丽

武警河北总队医院唐山分院（063004）张文缓2

河北省唐山市传染病医院（063020）尚华5

河北联合大学附属开滦医院（063000）高宝霞6

药物性肝损伤是指药物或其代谢产物引起的肝脏损伤，是常见的肝病之一。近年来，随着药物品种的不断增加，药物性肝脏损伤的发生率亦明显增加。急性药物性肝损伤占所有急性肝损伤住院病例的10%，药物性肝衰竭占所有急性肝衰竭患者的10%～52%[1]。本研究总结分析了三家医院（河北联合大学附属医院；河北省唐山市传染病医院；河北联合大学附属开滦医院）近5年来住院及门诊治疗的116例药物性肝损伤病例，希望从中积累治疗经验，为临床诊治提供一种有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选标准：119例均为2006年7月～2011年6月门诊和住院的患者。药物性肝炎的诊断方法符合Marin药物性损害的诊断标准[2]。排除标准：同时感染或重叠感染HIV、CMV、甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）者；同时存在酒精性肝病等其他肝病者；疑有肝癌者；妊娠或哺乳期妇女。在119例患者中，男67例，女52例，年龄38～53岁，平均41.2岁。将所有入选患者按照病历号利用随机数字法随机分成3组，A级38例，B级42例，C级39例。3组患者肝功各项指标均具有可比性。

1.2 治疗方法 A组：给予保肝、降酶、退黄及对症支持等传统治疗，如给予多烯磷脂酰胆碱（肝得健）、复方益肝灵等，观察4周；B组在传统治疗基础上给予口服熊去氧胆酸胶囊0.25g，3次/d，共用4周，观察疗效；C组在传统治疗和熊去氧胆酸胶囊治疗基础上，口服双环醇25mg，3次/d，共用4周，观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能观察 治疗2周和4周时，用日本日立公司7060型全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白、球蛋白、血糖及胆固醇等。试剂为北京中生北控生物科技股份有限公司生化试剂。

附表1 3组治疗后肝功的改变比较（ ±s）

附表1 3组治疗后肝功的改变比较（ ±s）

注：与A组比较，＊P＜0.01；与B组比较，△P＜0.01。

组别 例数 TBIL(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) GLB(g/L)2周 4周 2周 4周 2周 4周 2周 4周A组 38 75.1±42.3 65.2±30.3 221±93 161±77 112±68 96±63 63±38 72±36 B组 42 63.5±35.4 37.1±21.4＊ 172±69 95±37＊ 94±51 67±27＊ 62±34 60±33 C组 39 36.9±26.2＊△ 29.0±19.2＊ 63±45＊△ 57±26＊ 63±31＊△ 52±34＊ 51±28 45±24＊△F 12.17 21.27 39.87 33.48 7.21 9.13 1.37 10.21 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01

附表2 3组患者治疗前肝纤维化指标比较

1.3.2 肝纤维化指标 采用放射免疫法，试剂由北京北方生物技术研究所生产，观察指标分别为透明质酸（HA）、III型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）。HA正常值为0～100ng/mL，PcⅢ正常参考值为0～120ng/mL，LN正常参考值为48.0～135.3ng/mL。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，三组间比较采用方差分析。

2 结果

2.1 肝功能比较 治疗前3组间两两比较差异不具有统计学意义，具有可比性。A组患者治疗后肝功能指标好转，但与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；B组患者治疗后肝功能指标好转，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01）；与A组比较，治疗4周后B组及C组TBil、ALT及AST水平均降低（P＜0.01）；与B组比较，治疗4周后C组ALT、GLB水平均明显降低（P＜0.01），结果见附表1。

2.2 肝纤维化指标比较 治疗前3组间肝纤维化指标两两比较差异不具有统计学意义，具有可比性。A组患者治疗后血清肝纤维化指标下降，但与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。B组患者治疗后2周血清肝纤维化指标与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4周血清肝纤维化指标与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01）。与A组比较，治疗4周后B组、C组HA、PC及LN水平明显降低（P＜0.01）；与B组比较，治疗2周后C组HA、PC及LN水平明显降低，差异具有显著性（P＜0.01）；治疗4周后各指标降低但无明显差异，结果见附表2。

2.3 不良反应 治疗期间双环醇的保肝抗炎治疗和熊去氧胆酸胶囊退黄治疗耐受性良好，无患者因不良反应而终止治疗。

3 讨论

国家级新药百赛诺片，英文名Bicyclol，化学名为双环醇片，可诱导肝脏ADH活性，加速乙醇、乙醛代谢，并增加肝脏GSH含量，提高机体的抗氧化能力，保护肝细胞，改善肝功能和肝组织形态学。

熊去氧胆酸是一种亲水性二羟基胆酸，在人体中作为次级胆酸少量存在，是鹅去氧胆酸在结肠细菌作用下形成的7β-异构体。熊去氧胆酸（UDCA）治疗药物性肝损伤，主要是基于通过亲水性的无细胞毒性的熊去氧胆酸替换或清除亲脂性、毒性的胆汁酸，亲水的熊去氧胆酸可防止亲脂性胆酸导致的肝细胞及胆管上皮细胞的坏死及凋亡，从而保护肝细胞及胆管上皮细胞，起到保护肝脏的作用。

肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，药物性肝损伤是由于药物及其他代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应而引起的肝脏损害。目前，至少有60种药物可引起药物性肝损伤[3]，表现为肝细胞坏死，胆汁淤积或慢性肝炎和肝硬化等。

本研究资料显示：A组患者肝功能指标好转、血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）和Ⅲ型前胶原（PcⅢ）等肝纤维化指标下降，但与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。B组患者肝功能指标好转、血清肝纤维化指标下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.01）。C组患者肝功能指标好转、血清肝纤维化指标及球蛋白下降均优于A组和B组（P＜0.01）。同时，在治疗期间患者耐受性良好，无患者因不良反应而终止治疗。因此，双环醇联合熊去氧胆酸胶囊治疗药物性肝炎取得了较好的疗效，临床患者试验显示用药安全，值得临床推广。