北京市直接接触药品包装材料生产企业及品种概况调研

北京市药品审评中心（100053）陈旭 姜丽 张苏 马书章 周立新 田晓娟 佟利家

（接2月下）

北京市24家药包材企业的产品客户群除药品生产企业外，其中6家还涉及其他类型行业（如食品）。

1.3.1.6 通过认证情况 由附图7可知，15家企业（62.5%）通过ISO9001认证，3家通过质量安全（Quality safety，QS）认证，2家通过GMP认证，4家未通过任何认证（其中北京锐业制药有限公司因产品正在行政审批阶段，暂未通过GMP认证；另3家均为民营企业，只有产品注册证）。

由于我国并未对药包材企业实行GMP认证，通过GMP认证的企业分别为北京双鹤药业股份有限公司和第一三共制药有限公司，这2家同时也是制药企业，其药包材为输液瓶（袋、膜）与所盛装的药品作为整体通过认证。

输液瓶（袋、膜）作为大输液的主要组成部分，属于高风险产品。2010版药品GMP对无菌药品大输液的生产质量提出了更高标准，企业必须从基础研究、软硬件设施建设等全方位入手，进行材料学研究、技术装备水平提升研究，有效控制各类可能存在的污染物质，对从原辅料、包装材料到成品的生产工艺过程进行全面管理，有效控制新的污染物引入，大输液注射剂应和包材一起申报也成为趋势。

1.3.1.7 厂房洁净情况 旧版GMP采用百级、万级、十万级来划分洁净程度，而新版GMP参照ISO标准划分为ABCD级。目前，北京市24家企业厂房洁净级别情况如下：按旧版划分的18家，其中30万级7家，10万级11家；按照新版划分的6家，其中C级3家，A级3家（见附图8）。其中生产用于注射液或大输液药包材的企业洁净级别较高，且均采用新版GMP划分，洁净级别符合生产要求。24家企业中，有22家企业对厂房进行定期的验证，占91.7%，2家未进行。

1.3.1.8 生产工艺和主要设备、原材料产地和产品配方变更情况 近3年内，有2家企业改变了生产工艺和主要设备，并提出了补充申请；所有企业3年内均未对原材料产地和产品配方作何改变。

1.3.1.9 检验能力 根据药包材的特性，药包材的检验标准应包含以下项目，见附表8。所有企业的产品均有项目委托检验，委托检验项目因产品种类而异，主要为红外鉴别、溶出物试验、微生物限度和异常毒性等。

1.3.1.10 相容性研究开展情况 有13家企业开展了药包材与各种药品的相容性研究（54.17%），且均为委托研究，说明此24家企业现行条件下均无独立开展相容性研究能力。

1.3.1.11 研发能力 国企、外企和独资企业具有较高的研发能力，民营企业基本不具备研发所需仪器和设备。因此，企业在技术创新过程中所面临的困难主要为通过国家注册和认证困难、缺乏研究人员和国家技术指南。

1.3.2 实地访谈 此次实地调研涉及6个区县的7家企业，注册品种有输液瓶（袋、膜及配件）、药用瓶（管、盖）、药用胶塞、药用复合膜、药用铝箔，即所选7家企业的品种覆盖了24家企业注册品种。访谈内容包括法律法规、生产检验能力、市场环境和研发能力等。经调研，了解到药包材企业整体水平不断提升，基本按照相关法规要求进行了生产和检验，部分企业对新产品研发积极性较高并已开发或将开发出国内外领先的产品，在国内具备较强的竞争力。但仍存在问题与不足。

附图7 24家药包材企业通过认证情况

附图8 24家药包材厂房洁净情况

1.3.2.1 药包材监管的法律法规不够完善 我国药包材实行生产与注册合并在一起的注册证管理，生产药包材仅需取得药包材注册证，而不需生产许可证。药包材注册管理工作由药品注册管理部门负责。相对于药品，药包材生产过程缺乏相应的监督管理规定，对药包材的包装、标签管理及流通环节管理也无明确的法律法规。这不仅会造成日常监管缺乏可依据的程序和标准，还会因药包材生产企业生产条件、规模大小、管理水平参差不齐，给监管工作带来难度。各企业在注册法律法规方面面临的问题较多。①药包材注册周期较长：大多数企业反映药包材注册环节较多、流程不合理，造成注册时间过长。如省局初审意见需在3批样品检验报告完成之后才能上报国家局，而在药品注册中无需等待检验报告，初审意见即可上报国家局；技术审评时间较长；对工艺成熟的、已有国家标准的药包材的注册和变更原料产地等部分补充申请，国家局是否可放权予省局审批，报国家局备案，国家局抽查审批质量，或明确省局把关，国家局发证，从而缩短审批时间。②实施注册管理的药包材产品目录不全：包材注册管理产品目录只有11类，而实际注册当中，有些产品却只能很勉强的纳入其中某一类。再者，分类层次不清晰，应将其更加细化和明确，如3类药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）涵盖面太广，不足以详细定位。③无针对药包材研发申报的相关技术指导原则：企业在申报注册时，无明确的技术可行性指导原则。因此，有企业提出是否可以设立专门的技术审评机构，对一些技术问题有一致的意见，并可接受咨询，充分满足药包材企业的期望和要求。

附表8 药包材的检验标准分类及内容

1.3.2.2 生产检验能力 北京市药包材企业多为民营或私人企业，生产规模小、生产条件和检验能力较差、专业技术人员和管理人员缺乏、中低端产品低水平重复建设严重，新产品新技术开发和应用相对不足，质量标准和体系建设仍不健全，对质量检验不够重视。一方面，企业检验仪器设备配备普遍不足，且检验人员大多不具有药包材专门的知识水平和检测能力，也没参加过专业培训，对检验标准的理解和掌握较差。客观上造成药包材企业检验项目做不全。另一方面，对于不能全检的情况，企业只能委托检验，但由于可供委托检验的机构有限、检验时间长、收费高等因素，大多数企业往往主观上“重生产，轻检验”。以下为各企业在生产检验方面提出的较为集中的问题。①药包材质量标准不够完善：自2002年起，国家局在原有药包材国家标准（GB标准）基础上进行了修订，开始颁布系列内包材的直接接触药品的包装材料和容器的国家标准（YBB标准），即《直接接触药品的包装材料和容器标准汇编》2002～2006年共6辑，包括84项产品标准和46项方法标准，基本覆盖制药工业所有剂型所使用的药包材，为安全合理选择药包材提供了基本保证，也为国家对药包材实施注册管理提供了技术支持[1]。但YBB标准仍存在一些问题需要完善，如上述标准分别于不同年份颁布，缺乏系统性，不便查阅；随着检验方法标准陆续颁布，原来收载的产品标准中的相应方法却并未更新；有些标准普遍存在叙述不简明、不清晰或相互矛盾甚至有错误等问题；有些标准中的检验项目操作存在困难；检验标准针对性不强等。此外，没有对药品生产企业药包材检验实行统一的标准和规定，药品生产企业对购进包材进行检验时只能根据GB或YBB标准制定企业内控标准，且只能对部分项目进行检验，而必须对哪些项目进行检验就由各个药品生产企业自行决定，没有一个全国统一的标准和规定。②药包材和药物相容性研究缺乏：相容性研究是指考察包装系统与药物之间是否发生迁移或吸附等，进而影响药物质量和安全性而进行的试验过程。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。故药包材对保证药品的稳定性和安全性起着重要作用。由于药包材成分与药品之间可能发生化学反应（如活性成分的迁移，吸附）而造成潜在危险，所以在使用药包材之前需做相容性试验。随着新版GMP的实施，包材的相容性也显得更加重要。

目前，我国药包材和药物相容性研究尚处于探索阶段，基础比较薄弱，缺少相关技术要求，研究机构较少，药包材生产企业及药品研发、生产企业多未涉及该领域。几乎所有包材企业认为相容性是药品生产企业的工作，少数企业虽认识到相容性研究的重要性，但由于缺乏相应的技术指导原则和研究条件，相容性试验只能停留在形式上。

但令人欣喜的是我国药品与包材的相容性研究已起步。国家局药品审评中心成立了包材相容性研究指导原则课题组，经过前期的撰写和专家讨论，于2012年9月7日发布了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，为我国首个相容性研究技术指南[2]。同时，国家局药品审评中心还将陆续推出玻璃包装材料、橡胶包装材料及不同剂型的药品与包材相容性研究技术指导原则等。此外，即将出台的《医药包装行业“十二五”规划》中，也将包装材料相容性列为其重点内容之一，这也将是监管部门今后重点开展的工作内容。

1.3.2.3 市场环境 北京市药包材企业中，外资和合资企业产品客户基本遍布全国，而民营企业主要面向北方市场，尤其是北京市场。究其原因，主要为地域及交通限制，与外省市低价的药包材相比无竞争力。此外，一些药包材企业，如生产聚乙烯中药丸球壳的多家企业，客户为同一家药品生产企业，且品种单一，加之受药品销售市场的影响，包材企业多为订单式生产，因此而面临诸多的被动性。

（未完待续）