国内胰腺实性假乳头状瘤1180例临床荟萃分析

井方方 赵君慧 郭洋 毛志成 杜尕金措

·论著·

国内胰腺实性假乳头状瘤1180例临床荟萃分析

井方方 赵君慧 郭洋 毛志成 杜尕金措

目的汇总分析国内报道的胰腺实性假乳头状瘤(SPTP)病例，探讨国人SPTP的流行病学、临床特点及诊治策略。方法以“胰腺实性假乳头状瘤”、“胰腺乳头状囊性肿瘤”、“胰腺乳头状上皮肿瘤”、“胰腺实质性囊性肿瘤”、“Frantz瘤”等为检索词，电子检索2001年1月至2011年12月间中国生物医学期刊文献数据库和中国生物医学文献数据库，总结分析纳入文献的临床资料。结果共纳入117篇文献1180例患者，其中女性1054例，男性126例，男女比例为1∶8.37。发病年龄9～83岁，平均29岁。有详细临床资料者1172例，临床表现以腹部不适(526例，44.9%)、体检发现肿瘤就诊(464例，39.6%)、扪及腹部肿物(131例，11.2%)为主。实验室及影像学检查无特异性。肿瘤直径1.3～30 cm，平均7.84 cm，位于胰头407例(36.8%)，胰颈96例(8.7%)，胰体尾部587例(53.1%)。1116例患者接受治疗，其中1107例(99.2%)行手术切除。病理检查628例(57.0%)为良性，306例(27.8%)表现为恶性行为，浸润性生长侵及周围器官及组织。随访977例，随访时间为1个月至13年，42例(4.3%)复发或转移，其中24例病死。结论SPTP是一种少见的低度恶性肿瘤，部分呈恶性表现，多发于年轻女性，临床表现、实验室及影像学检查无特异性，病理检查可确诊，手术治疗为首选，预后好。

胰腺肿瘤； 胰腺实性假乳头状瘤； 疾病特征； 治疗； 回顾性研究

胰腺实性假乳头状瘤(solid pseudopapillary tumor of pancreas，SPTP)是一种少见的低度恶性肿瘤，在临床表现、诊断、治疗和预后方面与其他胰腺肿瘤的特点不同。目前我国关于SPTP的研究及文献报道逐年增多，但涉及病例数有限，多为个案报道或小样本分析，缺乏对该疾病全面系统的了解。本研究全面总结近10年国内期刊发表的相关文献，分析SPTP的临床病理特点及治疗、预后，旨在提高对该疾病的认识及诊治水平。

资料与方法

一、文献检索

电子检索中国生物医学期刊文献数据库(CMCC)和中国生物医学文献数据库(CBMDisc)，检索词分别为“胰腺实性假乳头状瘤”、“胰腺实性假乳头状癌”、“胰腺乳头状囊性肿瘤”、“胰腺乳头状上皮肿瘤”、“胰腺实质性囊性肿瘤”、“Frantz瘤”等，检索截止时间2011年12月。根据检索结果，进入中国医院知识仓库期刊全文数据库(CHKD)、维普生物医学期刊全文数据库、万方全文数据库等获取全文，并追踪所得研究的参考文献，进一步获取相关资料。

二、纳入标准

(1)组织病理学确诊为SPTP；(2)临床资料包括性别、年龄、症状、实验室检查、影像检查、病理诊断、治疗过程、并发症、随访等，每个病例至少含6项上述临床资料；(3)2次(含)以上发表的病例，根据作者、单位、时间跨度进行排除，纳入临床资料较完整、病例数较多的文献；(4)文献类型为论著、病例分析、临床经验、临床研究、个案报道，综述及荟萃分析不予纳入。

三、质量评估与数据提取

对检索到的每一篇文献进行统一纳入标准，排除不符合者、重复者，减少异质性。纳入的文献全文阅读，摘录文献中患者的信息，建立资料数据库，并由2名研究者独立审核有效信息。在文献纳入、数据提取过程中出现的分歧，通过讨论或第三方裁定解决。

四、统计学分析

计量资料以均数表示，计数资料以百分率表示，组间率的比较采用Fisher确切概率法检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

文献检索共发现314篇文献，根据纳入标准入选117篇，共报道SPTP患者1180例。其中女性1054例，男性126例，男女比例为1∶8.37。发病年龄9～83岁，平均29岁。1180例患者均有性别、年龄记录，1172例(99.3%)有症状记录，920例(78.0%)有实验室检查结果，1106例(93.7%)报道肿瘤部位，1044例(88.5%)报道肿瘤大小，1116例(94.6%)记录治疗过程，1102例(93.4%)有病理报告，663例(56.2%)行免疫组化检查，944例(80.0%)出现并发症，977例(82.8%)有随访记录。

117篇文献发表时间从2001年1月至2011年12月，病例收集时间从1980年至2011年，报道病例数逐年上升，近4年明显增多(图1)。地域分布以北京、上海、山东报道病例数位于前3位，19个省(直辖市、自治区)报道病例超过10例(图2)。

图2 1180例SPTP患者的地域分布

二、临床表现

SPTP患者无特异性临床症状和体征。有详细临床资料的1172例患者中，首发症状为腹部不适(含腹痛、腹胀)者526例(44.9%)，无任何明显症状与体征、体检发现者464例(39.6%)，因发现腹部肿物就诊者131例(11.2%)，其他症状包括恶心、呕吐21例(1.8%)、皮肤黄染17例(1.5%)、体重下降13例(1.1%)、急性胰腺炎发作10例(0.9%)、腰背部疼痛7例(0.6%)、腹泻7例(0.6%)、黑便4例(0.3%)、腹腔出血4例(0.3%)、发作性心悸2例(0.2%)，呕血、肝功能异常、血压升高各1例。

三、实验室检查

84篇文献共920例报道了实验室检查结果，血常规、肝功能、胆红素、血糖、血淀粉酶、血甲胎蛋白、CEA、CA19-9、CA125、CA242、神经原特异性烯醇化酶(NSE)等异常的检出率分别为2.1%(3/146)、2.5%(11/441)、5.8%(12/208)、0.6%(3/480)、1.9%(8/424)、0.3%(1/392)、0.4%(3/784)、3.0%(24/793)、2.4%(10/416)、5.7%(7/124)、5.6%(6/107)，无特异性。

四、影像学检查

所有患者均经影像学检查。B超可见胰腺有低回声实性占位，内可见多个无声区，内部血流不丰富，胰管、胆管扩张少见。CT表现取决于肿瘤实性结构和囊性结构比例和分布，平扫可见肿瘤囊性部分和实质部分均为低密度影，动脉期见实质部分轻度强化，囊性结构无强化，部分肿瘤可有钙化灶。MRI示肿块内部信号不均匀，T1W1呈低信号，T2W1和STIR序列呈高信号，动脉期实性部分轻度增强，门脉期和静脉期实性部分及囊壁明显增强，囊性部分不强化。

1106例描述肿瘤部位，位于胰头407例(36.8%)，胰颈96例(8.7%)，胰体尾部587例(53.1%)，4例为多发性肿瘤，12例位于胰腺外组织，包括胰腺旁、肠系膜上、腹膜后等。1044例记载肿瘤大小，直径为1.3～30 cm，平均7.84 cm。

五、治疗

1116例报道了治疗方法，其中1107例(99.2%)接受手术治疗，包括胰十二指肠切除 238例(21.3%)，保留十二指肠的胰头切除29例(2.6%)，胰体尾切除 156例(14.0%)，胰体尾联合脾脏切除266例(23.9%)，局部切除 306 例(27.4%)，节段切除81例(7.3%)，多脏器联合切除11例(1.0%)，姑息切除 3例(0.3%)，全胰切除4例(0.4%)，术后放化疗15例(1.3%，术式不详)。9例(0.8%)肿瘤未能手术切除。

944例记录术后并发症，172例(18.2%)发生并发症，主要包括胰瘘117例(68.0%)，腹腔感染13例，水肿性胰腺炎9例，继发性糖尿病4例，胃排空障碍4例，膈下积液4例，胰腺假性囊肿3例，黄疸2例，术后大出血2例，腹腔积液2例，消化道出血2例，肠瘘、切口感染、切口脂肪液化、顽固性腰背痛、胸腔积液、淋巴瘘、胆瘘、急性肾衰、脾包膜下血肿、肺部感染各1例。

六、病理检查及免疫组化

所有患者均经病理明确诊断为SPTP，1102例详细描述了病理结果。除4例胰腺有2个肿块外，其余均为单发性肿块。肿瘤切面为囊实性，囊实性比例不一，较大的肿瘤有明显的出血坏死。镜下见肿瘤由实性区、假乳头区和过渡区组成。实性区细胞呈片块状、巢状或小梁状，细胞大小均匀，核分裂象少见，异型性不明显；假乳头状区是SPTP的组织学特征性改变，由形态一致的圆形细胞围绕纤维血管轴排列而成，细胞呈复层排列，多不规则，远离血管的细胞可见退行性变、出血、坏死、囊性变。大多数SPTP包膜完整，与周围组织无粘连，部分肿瘤表现为恶性行为。根据Kang等[1]标准，628例(57.0%)为良性，306例(27.8%)为恶性。其中浸润性侵及脾门或脾脏62 例次(20.3%)，肠系膜上静脉59例次(19.3%)，胰腺42例次(13.7%)，下腔静脉29例次(9.5%)，十二指肠24例次(7.8%)，门静脉18例次(5.9%)，胃14例次(4.6%)，结肠13例次(4.3%)，腹膜13例次(4.3%)，淋巴结11例次(3.6%)，肝脏8例次(2.6%)，肾脏7例次(2.3%)，血管瘤栓6例次(2.0%)，神经5例次(1.6%)，回肠3例次(1.0%)，胃左静脉3例次(1.0%)，肛周转移、肝动脉、胃十二指肠动脉、盆腔各1例次(0.3%)。部位不详38例次(12.4%)。

多数患者行术中快速病理检查，有39例误诊，其中误诊为胰岛细胞瘤11例，神经内分泌肿瘤5例，乳头状瘤3例，胰腺囊腺瘤3例，胰腺癌3例，腺泡细胞癌、肉瘤、腹膜腺癌、胰腺囊腺癌、后腹腔肿瘤、小圆细胞肿瘤、神经源性肿瘤、胃肠道间质瘤、胰腺乳头状囊实性神经内分泌癌各1例，未确定5例。

663例行免疫组织化学检查，al-抗胰蛋白酶(al-AT)阳性率为86.9%(404/465)，神经细胞黏附分子(CD56)为82.6%(142/172)，波形蛋白(vimentin)为82.0%(469/572)，抗胰凝乳蛋白酶(ACT)为78.6%(125/159)，神经元特异性烯醇化酶(NSE)为76.1%(245/322)，神经内肽酶(CD10)为67.6%(173/256)，孕激素受体(PR)为56.5%(201/356)，突触素(syn)为51.8%(220/425)，抗广谱细胞角蛋白单抗(AE1/AE3)为45.1%(51/113)，雌激素调节蛋白(pS2)为30.0%(6/20)，角化蛋白(CK)为21.1%(52/246)，嗜铬粒蛋白(CgA)为20.5%(79/385)，钙结合蛋白(S-100)为17.0%(16/99)，上皮膜抗原(EMA)为16.2%(16/99)，CD68为10%(2/20)，雌激素受体(ER)为9.0%(17/188)，胰高血糖素(glucagon)为6.1%(3/49)，胰岛素(insulin)为5.2%(4/77)，癌胚抗原(CEA)为1.1%(1/93)。胃泌素(gastrin)、生长抑素(GIH)、CA19-9为阴性。

七、随访

977例患者的随访资料完整，随访率为82.8%，随访时间为1个月至13年。935例(95.7%)患者未见肿瘤复发及转移。42例(4.3%)患者发现肿瘤复发或转移，其中9例再次行手术切除，无瘤生存，9例患者未能行手术治疗，带瘤生存，24例患者因肿瘤复发、转移而病死。

讨 论

胰腺实性假乳头状肿瘤(SPTP)是一种少见的胰腺交界性肿瘤，最早由Frantz描述，因此也被称为Frantz肿瘤[2]。后经历多种名称，包括乳头状囊性肿瘤、乳头状上皮肿瘤、实质性囊性肿瘤等。1996年世界卫生组织将其规范命名为SPTP。其发病率低，占胰腺肿瘤的1%～3%。

SPTP的组织起源与发病机制尚不完全明确。多数学者认为SPTP可能起源于胰腺的多能干细胞，主要依据是肿瘤的好发人群及免疫表型。本荟萃分析显示，上皮标记物(EMA、AE1/AE3、CK、CK19)、间叶标记物(vimentin、S-100、ACT)、腺泡标记物(al-AT)、神经内分泌标记物(syn、NSE、CgA、CD10、CD56)均有阳性表达，这种包含外分泌、内分泌、上皮表达的多向分化潜能，支持干细胞学说。部分学者认为其可能来源于胚胎发生过程中与胰腺原基连接的生殖脊一卵巢原基相关细胞[3]，这与女性多见及ER、PR表达相关。也有观点认为可能与Wnt通路异常有关[4]。

国外最大例数的临床分析报道[5]，SPTP好发于年青女性，男女比例为1∶9.78，平均年龄22岁。国内病例亦以女性多见，但平均年龄略高(29岁)，可能与多数患者无特异性症状、就诊较晚有关[6]。本组就诊的前3位原因是腹部不适、体检及发现腹部肿物，因此定期体检对早期发现本病非常重要。此外，本病可压迫胆管引起梗阻性黄疸(17例)，少数患者可发生急性胰腺炎(10例)。

实验室检查多为正常，少数检查结果异常，亦无特异性。

影像学检查无特异性，很难与胰腺其他囊性或实性肿瘤区别，伴有恶性行为时易诊断为胰腺癌。国内一项102例SPTP患者的研究报道[7]，31例(30.4%)诊断为SPTP，12例(11.8%)误诊为胰腺恶性肿瘤，低于国内外报道的误诊率[8-9]，其余病例(57.8%)未确诊。

SPTP可发生于胰腺的任何部位，绝大多数为单一病灶，少数呈多发性。肿瘤也可发生于异位胰腺或胰腺外组织。大多数肿瘤呈圆形，外被纤维包膜，与周围结构分界清晰。切面可见囊性和实性成分，比例不等。部分肿瘤包膜不完整，可累及周围血管、神经、脏器及淋巴结转移。有下列征象者可考虑为恶性肿瘤[1]：(1)肿瘤明显突破包膜并浸润胰腺实质；(2)直接侵犯门静脉、肠系膜上静脉等邻近大血管和(或)浸润邻近脏器；(3)胰周淋巴结转移；(4)远处转移。

SPTP确诊依靠组织病理检查。典型的SPTP具有实性和假乳头状两种结构，实性区肿瘤细胞呈巢状，大小一致；假乳头状结构由形态较一致的圆形或卵圆形肿瘤细胞围绕纤维血管轴排列而成，多不规则。瘤内出血、坏死、囊性变、泡沫细胞聚集及胆固醇性肉芽肿形成更支持该病的诊断[10]。

手术切除是SPTP首选治疗方法，并且应尽量行根治性手术[11]，即便是肿瘤部分切除术、减瘤手术、转移灶切除术等也可使患者获益。根据肿瘤部位和浸润范围选择不同术式[12]。复发或转移的病例亦可积极再次手术或行转移灶切除。SPTP为低度恶性，只要肿瘤完整切除，预后在不种术式间无显著差异[11]。SPTP淋巴转移少见，因此手术过程中无需常规行淋巴结清扫[13]。应注意的是术中冷冻病理检查有一定的误诊率。赵玉沛等[13]认为，当术中发现肿瘤包膜完整，如能判断肿瘤为良性，则可不必行术中冷冻病理检查，直接选择肿瘤局部剔除术；当肿瘤包膜不完整、肿瘤向外侵犯明显时，如保留其邻近脏器、大血管较困难，行扩大切除术或联合脏器切除术较为必要时，亦不必行术中冷冻病理检查。术后并发症主要是胰漏。本荟萃分析的并发症发生率为18.2%，其中胰漏占68.0%。

无法手术切除的SPTP尚缺少共识性的治疗方案。综合国内外的化疗方案[14-16]，先后有顺铂、氟脲嘧啶、表柔比星、丝裂霉素、多柔比星、吉西他滨、多西他赛等药物应用于SPTP的治疗，辅助化疗可使部分患者获益[15-16]。部分无法手术切除的肿瘤经化疗后体积明显缩小者，再行手术切除可明显延长患者生存期。SPTP对放疗不敏感，但仍可使部分患者获益。Martin等[17]报道1例无法手术切除的患者经6周20次总剂量40 Gy的放疗后，肿瘤明显缩小，随诊3 年后肿瘤仍无转移征象。放疗联合化疗可提高患者的生存质量和生存期。激素[18]、伊马替尼[19]、干扰素[20]均有报道用于治疗SPTP，但未取得确切疗效。

SPTP总体预后较好。国外文献回顾分析718例患者[5]的2年生存率为97%，5年生存率为95%。本荟萃分析的977例患者中935例(95.7%)未见肿瘤复发及转移。肿瘤复发或转移的42例患者中9例再次行手术切除，无瘤生存，9例带瘤生存，24例病死。

通过荟萃分析，SPTP的特征有：(1)SPTP好发于年轻女性；(2)39.6%的患者因体检发现本病，因此定期体检对早期诊治非常重要；(3)影像学检查及术中快速冷冻病理检查有一定误诊率，需提高对本病的认识；(4)SPTP为交界性肿瘤，本组27.8%肿瘤表现为恶性行为，高于多数文献的报道；(5)无法手术切除的SPTP目前缺少共识性的治疗方案。

[1] Kang CM，Kim KS，Choi JS，et al. Solid pseudopapillary tumor of the pancreas suggesting malignant potential. Pancreas, 2006, 32：276-280．

[2] Frantz VK.Tumor of the pancreas.In:Atlas of tumor pathology.Washington DC:Armed Forces Institute of Pathology,1959,32-33．

[3] 程东峰，沈柏用，袁菲，等. 胰腺实性假乳头状瘤的组织病理特征分析. 中华胰腺病杂志，2010，10：14-17．

[4] El-Bahrawy MA, Rowan A, Homcastle D, et al．E-cadherin/catenin complex status in solid pseudopapillary tumor of the pancreas. Am J Surg Pathol, 2008, 32:1-7．

[5] Papavramidis T, Papavramidis S. Solid pseudopapillary tumors of the pancreas: review of 718 patients reported in English literature. J Am Coll Surg, 2005,200: 965-972．

[6] Reddy S, Wolfgang CL. Solid pseudopapillary neoplasms of the pancreas. Adv Surg, 2009,43: 269-282．

[7] 王李杰, 白莉, 苏丹, 等. 胰腺实性假乳头状瘤102例临床特点与治疗分析. 军医进修学院学报，2011，32：565-567．

[8] Al-Qahtania S, Gudincheta F, Lasweda T, et al．Solid pseudopapillary tumor of the pancreas in children: typical radiological findings and pathological correlation. Clin Imaging, 2010,34:152-156．

[9] 冯贵琨，卢明智，邵成伟，等. 胰腺实性假乳头状瘤21例的CT表现. 中华胰腺病杂志，2010，10：83-85．

[10] Adamthwaite JA, Verbeke CS, Stringer MD, et al. Solid pseudo papillary tumor of the pancreas:diverse presentation, outcome and histology. JOP, 2006, 7:635-642．

[11] Campanile M, Nicolas A, LeBel S, et al.Frantz′s tumor: Is mutilating surgery always justified in young patients? Surgical Oncol, 2010, 20:121-125.

[12] 彭承宏，程东峰，周光文，等. 胰腺实性假乳头肿瘤的外科治疗(附21例报告).中华外科杂志，2005，43:145-148.

[13] 赵玉沛，胡亚，廖泉，等. 胰腺实性假乳头状瘤的诊断和治疗. 中华外科杂志，2005，43:53-55.

[14] Alexandrescu DT, OBoyle K, Felizy A, et al. Metastatic solid-pseudopapillary tumour of the pancreas: clinico-biological correlates and management. Clin Oncol(R Coll Radiol), 2005,17: 358-363.

[15] Soloni P, Cecchetto G, Dall′Igna P,et al.Management of unresectable solid papillary cystic tumor of the pancreas. A case report and literature review. J Pediatr Surg, 2010, 45:E1-E6.

[16] Maffuz A, Bustamante Fde T, Silva JA, et al. Preoperative gemcitabine for unresectable, solid pseudopapillary tumour of the pancreas Lancet Oncol, 2005, 6:185-186.

[17] Martin RC, Klimstra DS, Brennan MF, et al. Solid pseudopapillary tumor of the pancreas: a surgical enigma? Ann Surg Oncol, 2002, 9: 35-40.

[18] Sclafani LM, Reuter VE, Coit DG, et al. The malignant nature of papillary and cystic neoplasm of the pancreas. Cancer, 1991,68:153-158.

[19] Hibi T, Ojima H, Sakamoto Y, et al. A solid pseudopapillary tumour arising from the greater omentum followed by multiple metastases with increasing malignant potential. J Gastroenterol, 2006,41:276-281.

[20] Alexandrescu K, O′Boyle A, Feliz A, et al. Metastatic solidpseudopapillary tumour of the pancreas: clinico-biological correlates and management. Clin Oncol, 2005,17:358-363.

Solidpseudopapillarytumorsofthepancreas:Areviewof1180patientsreportedinchineseliterature

JINGFang-fang,ZHAOJun-hui,GUOYang,MAOZhi-cheng,DUGa-jincuo.

DepartmentofOncology,QinghaiUniversityMedicalCollege,Xining810000,China

Correspondingauthor:ZHAOJun-hui,Email:zhao699@126.com

ObjectiveTo summarize and analyze data of solid pseudopapillary tumor of pancreas (SPTP) in China, and investigate its epidemiology, clinical features, diagnosis and treatment.MethodsRetrieval of Chinese Medical Current Contents and China Biology Medicine disc by the key words of solid pseudopapillary tumor of the pancreas, papillary cystic tumor of the pancreas, pancreatic papillary epithelial tumor, cystic solid tumor of pancreas and Frantz tumor were performed, and relevant literatures were included.ResultsA total of 1180 SPTP patients from 117 articles were involved. There were 1054 women and 126 men and the ratio of male to female was 1:8.37. The average age was 29 years old (range 9～83 years). Detailed clinical information was available for 1172 cases, and the main clinical manifestations included abdominal discomfort (n=526, 44.88%), medical check-up (n=464, 39.59%), abdominal mass (n=131, 11.18%). Laboratory and imaging tests were non-specific. The tumors size was 1.3～30 cm with a mean value of 7.84 cm. Four handreds and seven (36.8%) cases were located in pancreatic head, 96(8.7%) were in pancreas neck and 587(53.1%) were in the body and tail of pancreas. Eleven handreds and sixteen patients received treatment, and the resection rate was 99.2%(n=1107). Pathological examination showed that 628(57.0%) cases were benign and 306(27.8%) were presented as malignant behavior, mainly as infiltrative growth and invasion of the surrounding organs, vessels. Nine handreds and seventy-seven cases were followed up (ranging from 1 month to 13 years), and re-occurrence or metastasis were detected in 42 cases (4.3%) and 24 patients died.ConclusionsSolid pseudopapillary tumor of pancreas is a rare pancreatic tumor with low-grade malignant potential, and part of this tumor may present as malignant behavior and it primarily affects young females. No characteristics in clinical manifestations, laboratory and imaging tests are found. Pathological examination can confirm the diagnosis. Surgical resection is the therapy of choice and the prognosis is good.

Pancreatic neoplasms; Solid pseudopapillary tumors of pancreas; Disease attributes; Therapy; Retrospective studies

2012-11-30)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.006

810000 西宁，青海大学医学院肿瘤内科

赵君慧，Email:zhao699@126.com