用6－溴吲唑合成阿西替尼的研究

彭国丽，夏远亮

(1.南京金陵科技学院，南京210038;2.黑龙江八一农垦大学，黑龙江大庆163319)

阿西替尼(Axitinib)，商品名为Inlyta，化学名为N－甲基－2－((3－((1E)－2－(吡啶－2－基)乙烯)－1H－吲唑－6－基)硫)苯甲酰胺(化合物1).由美国Pfizer公司开发的治疗对其他药物没有应答的晚期肾癌(肾细胞癌)，2012年1月27日获美国FDA批准上市.阿西替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可阻止对肿瘤生长和转移起作用的某些被称为激酶的蛋白发挥作用，对多个靶点有效，包括血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，血小板衍生生长因子受体(Platelet－derived growth factor receptor，PDGFR)和c－KIT.

1 合成方法

目前，阿西替尼合成方法主要有两种[1－4]方法，普遍使用的合成方法为:吲哚三位碘取代化合物和2－巯基－N－甲基苯甲酰胺成硫醚，然后吲哚六位转变成碘和2－乙烯基吡啶反应制备产物，流程如图1所示.

图1 阿西替尼合成路线

本研究参考相关文献[5－9]为基础，以6－溴吲唑和2－巯基－N－甲基苯甲酰胺[10～11]通过硫醚化、吲唑环溴化、Heck偶联制备阿西替尼(化合物1)，此合成方法操作简单，后处理方便，反应温度温和，环境友好，收率较高，具体路线见图2.

图2 阿西替尼合成路线

2 实验部分

2.1 仪器

1H NMR数据由JEOL－500MHz核磁共振仪(TMS为内标)测定;LCMS数据由HP5988A质谱仪测定;熔点由X－4型显微熔点测定仪(温度计未校正)测定.

2.2 合成

2.2.1 2－(1H－吲唑 －6－基硫烷基)－N－甲基苯甲酰胺(6)的合成

用氮气置换在2 000 mL四口烧瓶，在氮气保护下加入碘化亚铜(19.1 g，0.1 mol)、碳酸铯(293.2 g，1.0 mol)、2－ 巯基 －N－ 甲基苯甲酰胺[5](83.6 g，0.5 mol)、6－ 溴吲唑(137.9 g，0.7 mol)、DMF(1 000 mL)，避光在100℃搅拌、保温48 h，降温至室温，缓慢加入水(3 000 mL)中，用乙酸乙酯(3×800 mL)提取，用元明粉干燥，浓缩出约2/3溶剂，缓慢降温至0℃析晶，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤.滤饼加入乙醇(360 mL)避光升温至回流，缓慢降温至0℃析晶，过滤，滤饼用冷乙醇－乙酸乙酯混合液洗涤.滤饼于60℃真空避光干燥8 h，得浅黄色固体6(96.3g，68%)，LCMS:282.4[M－1]，1H NMR(500MHz，CDCl3)，10－6:13.35(1H，s)，8.53(1H，s)，7.56(1H，s)，7.50～7.39(2H，m)，7.36～7.24(3H，m)，7.13(1H，dd)，7.06～7.00(1H，m)，2.77(3H，d).

2.2.2 2－(3－溴－1H－吲唑 －6－基硫烷基)－N－甲基苯甲酰胺(7)的合成

用氮气置换在1 000 mL四口烧瓶，在氮气保护下加入化合物2(70.8 g，0.25 mol)、二氯甲烷(600 mL)，开启机械搅拌溶解底物，缓慢加入N－溴代丁二酰亚胺(48.1 g，0.27 mol)，室温保温反应40 min，TLC(展开剂:V氯仿∶V甲醇=10∶1)检测反应完全.降温至0℃，缓慢滴加水(50 mL)，加入二氯甲烷(200 mL)，分层，用碳酸氢钠饱和溶液(100 mL)洗涤，用元明粉干燥，浓缩至干.残余物加入乙酸乙酯(500mL)避光升温至回流，缓慢降温至0℃析晶，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤.滤饼加入乙醇(400 mL)避光升温至回流，缓慢降温至0℃析晶，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤.滤饼于60℃真空避光干燥8 h，得淡黄色固体7(53.4g，59%)，LCMS:363.5[M+1]，1H NMR(500MHz，DMSO)，10－6:13.35(1H，s)，7.56(1H，s)，7.50～7.39(2H，m)，7.36～7.24(3H，m)，7.13(1H，dd)，7.06～7.00(1H，m)，2.77(3H，d).2.2.3阿西替尼(1)的合成

用氮气置换在1 000 mL四口烧瓶，在氮气保护下加入化合物7(45.3 g，0.125 mol)、DMF(230 mL)，开启机械搅拌溶解底物，加入2－乙烯基吡啶(20.0 g，0.19 mol)、N，N－ 二异丙基乙胺(46 mL，36.0 g，0.28 mol)、三邻甲苯基膦(3.6 g，0.01 mol)、乙酸钯(1.0 g).升温至110℃避光反应40 h，TLC(展开剂:V氯仿︰V乙酸乙酯=3︰5)检测反应完全.降温至45℃，缓慢滴加异丙醇(380 mL)，缓慢滴加水(1 500 mL)，室温搅拌30 min，过滤，滤饼用水、异丙醇洗涤，滤饼于60℃真空避光干燥8 h.粗品用DMF(180 mL)溶解和活性炭(1.0 g)室温搅拌30min，过滤，再用有机滤膜(0.45μm)过滤1次.滤液在氮气保护下避光搅拌，缓慢升温至40℃，缓慢滴加异丙醇(140 mL)，缓慢滴加水(1 000 mL)，室温搅拌30 min，过滤，滤饼用水、异丙醇洗涤，滤饼于60℃真空避光干燥8 h，得类白色固体1(25.2g，52%)，LCMS:387.8[M+1]，1H NMR(500MHz，DMSO)，10－6:13.35(1H，s)，8.60(1H，d)，8.38(1H，q)，8.22(1H，d)，7.96(1H，d)，7.83(1H，m)，7.66(1H，d)，7.61(1H，s)，7.58(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.35～7.26(3H，m)，7.20(1H，dd)，7.05(1H，dd)，2.77(3H，d).

3 结果与讨论

3.1 原料来源比较

本研究路线6－溴吲唑可以从市场上大规模的采购原料，价格低廉.文献[4]中以6－硝基吲唑通过碘化制备6－碘吲唑，而含碘化合物价格昂贵，一般适合实验室研发阶段的使用而难以工业化;化合物4再次碘化更使得合成原料成本增加很多，在成本上没有优势可言.

3.2 收率比较

本研究路线以6－溴吲唑为起始原料，通过三步反应合成，一次重结晶得到符合原料药要求的产物，总收率为20.86%;文献[4]中以6－硝基吲唑为起始原料，通过八步反应制备出粗品产物，合成总收率为9.21%.该合成方法相对参考文献有收率高、成本低、工业化占用设备少等优点.

3.3 后处理比较

本研究路线中合成方法仅通过常规的重结晶、真空干燥处理达到纯化中间体和成品的操作，该工艺能够适合工业化生产需要.而文献[1－2]中部分操作使用柱层析分离提纯产品，无法适合工业化生产.

总之，本研究工艺合成方法操作简单，反应温度温和，环境友好，收率较高.适合大规模工业化生产所需.

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