枳实薤白桂枝颗粒的制备工艺研究

张 楠

(黑龙江中医药大学，哈尔滨150040)

枳实薤白桂枝汤方出《金匮要略·胸痹心痛短气病篇》，原为治疗胸痹的方药，由于后世医家以本方加减治疗心绞痛、慢性心功能不全、慢性支气管炎、糖尿病、胆道蛔虫病等，使得此方的应用范围日益扩大.现代此方多用于治疗冠心病、心绞痛、肋间神经痛、非化脓性肋软骨炎等属胸阳不振，痰气互结者.因而，此方有突出的临床治疗作用，具备很高的实用价值.为了方便患者服用，将枳实薤白桂枝汤改良为枳实薤白桂枝颗粒[1].

1 仪器与材料

1.1 仪器

粉碎机(HY－02，北京环亚天元机械技术有限公司)、高效液相色谱仪(Waters1515，美国Waters公司)、超声波清洗机(MP5200H，陕西鹏展科技有限公司)、电子天平(JD1000－2，沈阳龙腾电子称量仪器有限公司)、电子分析天平(AB204－N，梅特勒－托利多仪器上海有限公司)、电热恒温水浴锅(BC1，北京中西集团公司)、旋转蒸发仪(RE－3000A，上海亚荣生化仪器厂)、电热恒温鼓风干燥箱(DHG－914，上海一恒科技有限公司)、电热恒温减压干燥箱(DNP－9052，上海精宏实验设备有限公司)、电热套(KDM可调式，菏泽市牡丹区百科教学仪器厂)、筛网(分样筛，浙江上虞市试验仪器厂).

1.2 药品及试剂

枳实(四川)、薤白(河北)、厚朴(四川)[2]、桂枝(广西)、栝蒌实(山西)、淀粉(北京奥博生物技术责任有限公司)、糊精(北京奥博生物技术责任有限公司)、乳糖(北京奥博生物技术责任有限公司)、甜蜜素(郑州普鲁特商贸有限公司)、甲醇(分析纯，天津天力化学试剂厂)、双蒸水.

1.3 处方组成

枳实4 g、厚朴12 g、薤白24 g、桂枝3 g、栝蒌实15 g[3]

2 提取工艺

2.1 提取

称取10倍处方量药材，枳实40 g、厚朴120 g、薤白240 g、桂枝30 g、栝蒌实150 g加热回流提取两次，第1次用10倍的水浸泡60 min，回流提取1.5h，滤过，第2次用8倍的水回流提取1 h，滤过，合并滤液，备用.

2.2 浓缩

为了提高蒸发效率，防止或减少热敏性物质的分解，本实验采用减压浓缩法.量取2.1项下的溶液900 mL(相当于一个处方量)，在减压0.08 MPa 70℃进行浓缩，溶液浓缩至35 mL，相对密度1.25～1.35(60℃).

2.3 干燥

取2.2项下溶液35 mL，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在减压条件下，0.08 MPa 70℃干燥至恒重，得干膏，计算干膏重，研细并通过80目筛.

3 制剂制备工艺

3.1 赋形剂的考察

对于颗粒剂，目前最常用的赋形剂为淀粉、糊精、乳糖等.加入不同种类、不同量的赋形剂，都会对颗粒的质量产生影响.本实验以粒度、吸湿率、溶化性为考察指标，进行综合性评价[4].

3.1.1 实验方法

根据提取工艺中干膏率的测定，初步判断一个处方量的干膏粉约为18 g，经过多次试验测定要得到稳定的颗粒剂，药粉与辅料的最小比例为10∶5.设定一个处方量的药粉分三次服用，每次服用剂量约为12 g.

取过80目的干膏粉18 g(相当于一个处方量)，按每次服用剂量约为12 g，分别与适量的可溶性淀粉、糊精、乳糖混合，用85%乙醇制成软料，以16目筛制颗粒，置烘箱中，60℃干燥，取出放凉，16目筛整粒，即得.

3.1.2 考察指标方法

1)粒度测定

按中国药典2010年版一部(附录I C)下规定，采用双筛分法.取供试品36 g，称定质量，置一号筛中，下放五号筛筛上.保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边轻叩3 min.取不能通过一号筛与能通过五号筛的颗粒及粉末，称定重量，计算所占百分比.结果见表1.

2)吸湿率的测定

在已干燥恒重的称量瓶底部放入厚约2 mm已干燥的按表配制的颗粒2 g，精确称重后置于内部相对湿度为75%的玻璃干燥器内，打开称量瓶，25℃的恒温下，放置24 h后取出，称定重量，计算吸湿百分率.结果见表1.

3)溶化性的测定

按中国药典2010年版一部(附录IC)下规定，取10 g颗粒，加热水200 mL，搅拌5 min，立即观察，是否混悬均匀.结果见表1.

表1 枳实薤白桂枝颗粒赋形剂考察指标表

3.1.3 结果分析

从表1中可知，赋形剂在粒度测定考察中，糊精和乳糖的粒度的合格率比可溶性淀粉好.在吸湿率的考察中，可溶性淀粉和乳糖的数值强于糊精.在溶化性的考察中，三种辅料的考察指标均好.

综合以上粒度不合格率、吸湿率、溶化性等指标，乳糖的各项指标均强于其他两种，但因为乳糖价钱较贵，不适合的大量生产，综合比较糊精的考察指标及经济性均强，因此选择糊精作为赋形剂.

3.2 矫味剂的选择

本药品尝起来带苦味，为了便于患者服用，需加入矫味剂掩盖苦味.常用矫味剂有蔗糖、甜蜜素等.蔗糖通常用量较大，有些病人不易服用过多的蔗糖，而且含糖颗粒服用量相应的增加[5].甜蜜素水溶性好、用量少、无毒、稳定.考虑到本品的临床应用及服用剂量，故选用甜蜜素为矫味剂，并对甜蜜素用量进行优选.

3.2.1 实验方法

制得颗粒，平均分为6份，每份6 g，按表2比例加入甜蜜素，混匀，开水溶化后，品尝.

表2 枳实薤白桂枝颗粒的甜蜜素用量优选试验结果

3.2.2 结果分析

当甜蜜素的质量分数大于2%时，颗粒剂溶解后口感过甜，并且甜蜜素质量分数增加，对有效成分的测定干扰性会增大，因此甜蜜素的含量应小于2%，但甜蜜素的质量分数小于1%时，苦味不能矫正.

综上情况，在颗粒剂中加入1.5%的甜蜜素，口感较好

3.3 临界相对湿度(CRH)测定

为确定生产时的环境湿度及对包装材料和贮存条件提出相应要求，对颗粒剂的临界相对湿度进行了考察.

3.3.1 实验方法

在已恒重的称量瓶底部放厚约2 mm的颗粒，精密称量后置于表3所列的分别盛有7种不同体积分数硫酸或不同盐的过饱和溶液的干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃的恒温培养箱中保持96 h后称重，计算吸湿百分率[6].

表3 枳实薤白桂枝颗粒颗粒的吸湿百分率

3.3.3 吸湿曲线的绘制

以表3中的吸湿百分率为纵坐标，相对湿度(RH%)为横坐标作图，见图1.

图1 枳实薤白桂枝颗粒临界相对湿度图

3.3.4 结果分析

由图1可知，在25℃时，本颗粒的临界相对湿度为68%，在此湿度下颗粒吸湿变化不大.因此，在制粒、包装、储藏时，环境湿度应控制在68%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响[7].

在生产枳实薤白桂枝颗粒时，环境湿度必须控制在75%以下.

4 制剂成型工艺确立

按提取工艺验证试验结果处方的出膏率约为31.33%，枳实薤白桂枝颗粒一个制剂处方生药量为58 g，采用水回流提取得到干膏约18 g，加入糊精、甜蜜素适量，混匀，制粒，得到颗粒约36 g，本颗粒剂一个处方量分三次服用，因此本品颗粒规格为12 g/袋.

4.1 工艺处方

枳实120 g、薤白720 g、栝蒌实450 g、厚朴360 g、桂枝90 g、甜蜜素8.2 g、糊精 适量，制得1 000 g.

4.2 制法

枳实、薤白、栝蒌实、厚朴、桂枝加水浸1 h后，回流提取2次，第1次加10倍量水，回流提取1.5 h，第2次加8倍量水，回流提取1 h，合并提取液，浓缩至相对密度至1.25～1.35(60℃)的浸膏，常压100℃干燥，粉碎成细粉，通过80目筛，加甜蜜素15 g和糊精适量，以85%乙醇制粒，制成颗粒1 000 g，即得.

5 结语

小试结果与制剂成型工艺研究结果基本一致，产品各项技术参数稳定，符合颗粒剂各项规定.说明枳实薤白桂枝颗粒制剂成型工艺合理，稳定可行，可进行大生产.

[1]郭 来，张家礼.枳实薤白桂枝汤治疗冠心病心绞痛30例[J].成都中医药大学学报，1997，20(4):25－26.

[2]于 晶.厚朴及其成方制剂的质量控制研究[D].沈阳:沈阳药科大学，2004:9－10.

[3]中华人民共和国药典[S].第一部，2010版.

[4]李海丽.阿奇霉素颗粒剂制备工艺研究[J].北方药学，2008，5(2):20－23.

[5]黄 娟.黄篙消炎颗粒制备工艺及质量标准研究[D].成都:成都中医药大学，2011:37－38.

[6]郭新红，张 楠，刘艳凯.双黄连颗粒剂的制备及质量考察[J].中国药业，2005，14(9):63.

[7]刘 卢，吕邵娃，张坤驰，等.龙胆苦苷PLGA纳米粒的制备[J].哈尔滨商业大学学报:自然科学版，2013，29(3):280－283.