脑卒中后不同时段抑郁障碍患者血清IL-1β、IL-6变化特点

朱玉萍 赵晓晖 杨 娟 林同顺 刘 艳 白青科 陈 娟 夏卫英

脑卒中后最常见的并发症之一是脑卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）。据文献报道，PSD总发生率为20%～79%，但多在40%～50%［1］，PSD不仅有不良的情绪体验和躯体功能障碍，还严重影响患者的生活质量［2］及肢体功能康复［3，4］，有研究表明有PSD患者的病死率明显高于脑卒中不伴有PSD的患者［5］。PSD的确切发病机制尚未明确，有报道认为其发生发展过程伴有炎症细胞因子如IL-1β，IL-18，TNF-α的改变，参与或介导了抑郁状态的形成［7］。然而脑卒中后不同时段发生抑郁的炎症细胞因子的动态变化情况却鲜有报道。本研究旨在观察脑卒中后不同时段抑郁患者的血清IL-1β、IL-6的水平变化，以期探究脑卒中后不同时期发生抑郁的不同形成机制。

1 对象与方法

1.1 对象

选择本院2008年4月1日～2009年3月31日住院连续病例223例，入院3日内均经头颅CT、磁共振成像（MRI）检查确诊为急性脑卒中，其中脑出血48例，脑梗死175例；男113例，年龄41～75岁，平均年龄（62.8±5.8）岁；女110例，年龄37～75岁，平均年龄（64.1±6.1）岁。于脑卒中后72 h予HAMD（24项版）评分，评分≥8分者根据病例编号，采用随机数字表法，随机分为对照组（第2组）、抗抑郁药物干预组（第1组）；对未达标者于脑卒中后1月再次予HAMD评分，评分≥8分者同方法再随机分为对照组（第4组）、抗抑郁药物干预组（第3组）；对1月时HAMD评分＜8分者于脑卒中后2月再次予HAMD评分，评分≥8分者同方法再随机分为对照组（第6组）、抗抑郁药物干预组（第5组）；2月时HAMD评分＜8分者于脑卒中后3月再次予HAMD评分，得出评分≥8分组（第7组）、＜8分组（第8组）。各组均给予常规脑血管病药物及相同的康复治疗方案，对以上各组病例于脑卒中后1、2、3月进行随访。各组在性别、年龄及其余治疗方法等方面差异不明显（P＜0.05）。共有7例因不能坚持服药退出本研究，有8例失访。所有在研患者未出现严重不良反应。

1.2 方法

对各组病例分别于发病72 h、发病后1个月、3个月予 HAMD评分及血清IL-1β、IL-6水平检测。

1.2.1 病例入组标准

（1）首发脑卒中患者，诊断依据第四届全国脑血管病学术会议标准，经头颅CT或MRI证实；（2）发病时间小于72 h；（3）年龄小于75岁；（4）NIHSS评分4～19分，且经评估无意识障碍、严重精神症状、严重失语、严重认知功能损害、严重听力及视力障碍而影响交流者；（5）既往无精神、心理疾病史；（6）既往无脑器质性疾病史，如脑肿瘤、有症状的脑卒中、脑炎等；（7）无严重心肺、肝肾功能损害。

1.2.2 神经、心理功能评价 各量表评定由本研究组中经过量表培训的4名神经内科医生完成，以保证测定的一致性。

1.2.3 PSD临床诊断标准

心理评定：利用抑郁量表法、访谈法及临床观察法等对病人进行心理功能评定，HAMD（24项版）量表大于等于8分。

症状标准：临床症状有明显心境低落，并至少具备下列内容中的4项：（1）兴趣丧失、无愉快感；（2）精力减退或疲乏感；（3）精神运动性迟滞或激越；（4）自我评价过低、自责或有内疚感；（5）联想困难或自觉思考能力下降；（6）反复出现想死的念头或有自杀、自伤行为；（7）睡眠障碍，如失眠、早醒或睡眠过多；（8）食欲降低或体重明显减轻；（9）性欲明显减退。

严重标准：在脑卒中基础上社会功能受损，但较功能性抑郁症轻。

病程标准：符合症状标准和严重标准至少已持续2周。

排除标准：排除功能性精神障碍、功能性抑郁症或精神活性物质和成瘾物质所致的精神障碍。

1.2.4 IL-1β、IL-6水平测定 患者于清晨空腹抽取外周静脉血，分离血清后－70°保存，采用ELISA法测定血清IL-1β、IL-6水平。

1.2.5 统计学处理

2 结 果

2.1 不同时段发生PSD血清IL-1β、IL-6水平比较

发病72 h检测PSD组（第1＋2组）与未发生PSD组（第3＋4＋5＋6＋7＋8组）血清IL-1β、IL-6水平比较无统计学差异（P＞0.05）；脑卒中后1个月检测发生PSD组（第3＋4组）与未发生PSD组（第5＋6＋7＋8组）血清IL-1β、IL-6水平比较有显著性差异（P＜0.001）；脑卒中后3个月时检测发生PSD组（第7组）与未发生PSD组（第8组）血清IL-1β、IL-6水平比较无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 发病72 h发生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比较（ng／L）

表2 发病1个月后发生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比较（ng／L）

表3 发病3个月后发生PSD患者血清IL-1β、IL-6水平比较（ng／L）

2.2 不同时段发生PSD患者（第2、4、6、7组）的血清IL-1β、IL-6水平动态变化见表4。

表4 不同时段发生PSD患者的血清IL-1β、IL-6水平比较

3 讨 论

脑卒中患者除躯体功能障碍外，还产生一系列的情感障碍，其中抑郁是脑卒中后最常见的心理障碍，它不仅影响患者的生存质量，也妨碍其神经功能的恢复［6］。PSD病原学机制尚未明确，目前主要有两种假设学说，即生物学假说及心理学假说，前者包括4种机制，其中炎症细胞因子机制认为脑卒中后抑郁发生过程伴有炎症细胞因子（IL-1β，IL-18，IL-2、TNF-α）的改变，参与或介导了抑郁状态的形成［7－9］。Kim等人发现了2个抵抗炎症细胞因子功能的等位基因 （IL-4 ＋ 33T／C and IL-10-1082G／A）与PSD的发病有显著相关性，更加支持了炎症细胞因子学说［10，11］。

IL-1β、IL-6属于前炎性细胞因子，是神经－内分泌－免疫网络中的重要递质。IL-1β、IL-6可激活星形细胞和小神经胶质细胞，反馈促进其他细胞因子的生成，这种级联作用直接影响多巴胺、5-HT和NE等神经递质及下丘脑一垂体－肾上腺轴的激素，在抑郁的发病中起重要作用［12，13］。本研究结果发现，脑卒中后72 h发生PSD的第1＋2组与未发生PSD的剩余组相比，2组血清IL-1β、IL-6水平无明显差异，提示了脑卒中早期检测血清IL-1β、IL-6水平对检测PSD的发生意义不大。而脑卒中后1月发生PSD的第3＋4组与未发生PSD的剩余组相比，PSD组的水平显著高于非PSD组，说明在病程1月时发生PSD，炎症因子起重要作用。结合范长河等的研究，脑卒中后不伴随抑郁的患者其血清IL-1β、IL-6等炎性因子的变化以急性、亚急性期为著，一般在发病24 h开始升高，3 d左右达高峰［14］，随后开始下降，而发病1个月时已经回落［15，16］，所以本研究中1个月时PSD组血清IL-1β、IL-6水平仍显著增高，提示该时段PSD炎性因子参与发生了发病机制的可能。脑卒中后3月发生PSD的第7组与剩余组（第8组）相比，2组的血清IL-1β、IL-6水平无明显差异，提示脑卒中后3月发生的PSD可能与炎症细胞因子作用机制相关性较小。

本研究结果还发现，不同时段发生PSD组（第2、4、6、7组）之间，在卒中后72 h，4组血清IL-1β、IL-6水平均无明显差异，表明脑卒中早期检测血清IL-1β、IL-6浓度对预测PSD的何时发生意义不大。脑卒中后1月4组血清IL-1β、IL-6水平均有明显差别，说明脑卒中后1月血清IL-1β、IL-6的水平检测可能在推测此后发生PSD的大致时间方面有一定的指导意义。而第4组血清IL-6水平较第6、7组增高，差异有显著性，说明1月时发生PSD与炎症反应尤其是IL-6的相关性可能更为密切。另外，各组脑卒中后3月血清IL-1β、IL-6水平也有明显差别，且较脑卒中后1月均有回落，其中PSD发生最迟的第7组，其水平较快回至基线并低于基线，再次提示脑卒中后3月发生的PSD可能与炎症细胞因子作用机制相关性较小。

出现以上时段差异性的原因分析如下：从PSD的发生和发展特点看，脑卒中后即刻至1周为震惊期，有很大一部分患者的HAMD评分≥8分，可能是源于对脑卒中这一重大生活事件的情绪反应，而非本质意义上的抑郁障碍。因而血清IL-1β、IL-6水平改变可不显著。随着脑卒中的进程，患者心理反应先后进入否认期、抑郁期及反对独立期，因症状的好转，而从其情绪由震惊转而否认疾病的严重性，可有短暂的情绪缓解。但随着后遗症状的残留，患者再次进入情绪抑郁期，因有被社会抛弃感而拒绝康复及日常活动，表现为“反对、独立”。这一情绪波动阶段发生于脑卒中后约1～3个月，为PSD的真正发生、发展阶段，因而有可能出现血清IL-1β、IL-6水平的显著改变。脑卒中3个月后引起抑郁的最显著因素则为脑萎缩等脑结构的改变，可能与神经生化改变的相关性较小，因而炎症因子等改变不明显［17-19］。

综上所述，本研究表明了IL-1β、IL-6参与了PSD的发生、发展；脑卒中早期检测血清IL-1β、IL-6水平对预测PSD的发生意义较小；炎症细胞因子IL-1β、IL-6在脑卒中后1月PSD中起重要作用，且该时段检测血清IL-1β、IL-6水平可能在推测PSD发生的大致时间方面有一定的指导意义。另外，脑卒中后中晚期发生PSD与炎症细胞因子的相关性有待于在后继的研究中，进一步扩大样本量和延长随访时间，从而对不同时段发生PSD的生化机制差异作进一步的深入探讨。

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