浅谈利巴韦林

刘敬先，杜柏林，王丽娜

（辽宁省兽药饲料畜产品质量安全检测中心，辽宁 沈阳110016）

利巴韦林最早被原ICN Pharmaceuticals（今日的Valeant制药国际）合成于1970年，1972年3月ICN Pharmaceuticals公司以TRIAZOLE NUCLEOSIDES为专利名申请美国专利，1974年3月该专利正式颁证，保护期20年。国内对利巴韦林类似药物的研究始于70年代，国内相关专利多为1994年后申请。2005年10月因国家动物疫病防控政策的需要，农业部第560号公告废止了利巴韦林和其盐、酯及单、复方制剂的兽药用途，即2005年10月以后任何销售兽用利巴韦林制剂或原料药及在畜禽养殖过程中使用利巴韦林制剂或原料药均属违法行为。2012年12月央视曝光速生鸡养殖黑幕将利巴韦林引入人们的视线，结合病毒对利巴韦林耐药性的现实问题，综述如下。

1 利巴韦林简介

利巴韦林原名三氮唑核苷，商品名病毒唑，化学名1－β－D－呋喃核糖基－1H－1，2，4，－三氮唑－3－羧酰胺，英文名ribavirin，CAS号36791－04－5，分子式C8H12N4O5，分子量244.21，分子结构式如图1。

图1 利巴韦林的分子结构式

2 利巴韦林的抗病毒作用机制

目前，利巴韦林的抗病毒作用机制还无法完全确定，可能机制为：①抗RNA病毒机制：利巴韦林的羧酰胺基诱导RNA病毒突变，磷酸化的利巴韦林代谢产物抑制RNA多聚酶活性。②抗DNA病毒机制：利巴韦林的三氮唑核苷5＇－单磷酸代谢产物抑制宿主的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶活性，耗尽细胞内GTP池，干扰病毒DNA的复制。③细胞毒性机制：利巴韦林的浓度满足要求时，它的细胞毒性使其成为病毒诱变剂，引发病毒基因组的编码错误，降低感染性病毒的产生几率。

3 利巴韦林的临床应用

3.1 国外临床应用

3.1.1 美国：美国食品药物管理局（FDA）批准上市的利巴韦林制剂为口服制剂和雾化吸入剂。片剂、胶囊、口服液等适用于与重组人干扰素α－2b（Intron）联合治疗：3岁和3岁以上未曾使用α干扰素治疗过的代偿性肝病、18岁和18岁以上使用α干扰素治疗复发患者的慢性丙型肝炎；雾化吸入剂（Virazole）的适用于治疗：住院婴儿和幼儿由呼吸道合胞病毒所致的严重下呼吸道感染。

3.1.2 欧盟：欧洲共同体药物评审委员会（EMEA）批准上市的利巴韦林制剂仅有胶囊剂（商品名Rebetol）。仅适用于与重组人干扰素α－2b联合治疗慢性丙型感染，且Rebetol不能单独用药。

3.2 国内临床应用

①儿科：利巴韦林在儿科被应用于病毒性肺炎[1]、病毒性心肌炎[2]、病毒性肠炎[3]。②传染科：利巴韦林在传染科被应用于流行性出血热[4]、慢性丙型肝炎[5]、手足口病[6]、传染性软疣[7]、传染性单核细胞增多症[8]。③呼吸科：利巴韦林在呼吸科被应用于急性上呼吸道感染[9]、毛细支气管炎[10]、呼吸道合胞病毒感染[11]。

4 可能存在的利巴韦林兽医学违规应用

4.1 应用于猪

利巴韦林可能被用于猪的传染性胃肠炎、流行性腹泻、水疱病、传染性脑脊髓炎等疾病的治疗及预防。

4.2 应用于禽

利巴韦林可能被用于禽的传染性法氏囊病、禽流感、传染性支气管炎、传染性喉气管炎、禽痘、禽脑脊髓炎等疾病的治疗及预防。

4.3 应用于牛、羊

利巴韦林可能被用于牛传染性鼻气管炎、牛恶性卡他热、牛溃疡性乳头炎、牛副流感、绵羊痘、羊传染性脓疱等疾病的治疗及预防。

股骨头坏死是临床常见疾病，属于骨科，若不及时治疗，会引发激发关节炎或股骨头塌陷等疾病，严重者会发生残疾甚至死亡。股骨头坏死患者主要表现为髋关节疼痛、关节功能异常等症状，因此早期诊断，可以让患者在最佳时机接受治疗[1-2]。临床诊断方法很多，如X线、CT检查、核磁共振等，但何种方法效果更好，成为临床研究的重点。本文以我院收治的股骨头坏死患者为例，探讨CT与核磁共振在此类患者中的诊断效果。

4.4 应用于犬

利巴韦林可能被用于犬的传染性肝炎、副流感等疾病的治疗及预防。

4.5 应用于水产类

利巴韦林可能被用于水产类病毒性疾病，如：鳗鲡病毒性肾脏病、出血性开口病、鳗鲡狂游病、鳖出血性肠道性坏死症、甲鱼腮腺炎、草鱼出血病等疾病的治疗及预防。

5 利巴韦林的毒性和滥用的潜在危害

5.1 溶血性贫血

利巴韦林抑制谷胱甘肽，损伤红细胞膜使其裂解，引起贫血，可能会恶化已经存在的心脏疾病。

5.2 遗传毒性

利巴韦林可增加小鼠成纤维细胞与淋巴瘤的细胞转化和突变几率，在其它代谢活化物促进作用下，小鼠淋巴瘤突变率将倍增。

5.3 生殖毒性

利巴韦林可导致雄性小鼠生精管萎缩、精子浓度降低和形态异常的精子数量增加，停药后3～6个月，生精能力可部分恢复。此外，利巴韦林还有致畸和杀胚等潜在毒性。

5.4 致癌性

大鼠长期掺食利巴韦林可诱发乳房、胰管、垂体和肾上腺产生良性肿瘤。

5.5 滥用引发耐药性

利巴韦林人用药物的违规使用和在畜禽养殖过程中的滥用，将引发HCV病毒耐药性。全世界约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus），约占世界人口的3%；我国约有0.4亿HCV携带者，平均感染率约为3.2%。70%以上HCV感染者将发展为肝炎和肝硬化，甚至肝癌。目前，针对慢性HCV感染普遍采用长效干扰素（IFN）联合利巴韦林的标准治疗方式，这种治疗方式失败率正呈逐年上升趋势，丙型肝炎病毒耐药性或者说利巴韦林的耐药性问题是导致治疗失败的最主要原因[12]。

6 畜禽养殖滥用利巴韦林的原因分析

6.1 落后的生产方式的内在需求

现实的养殖条件距离标准的养殖条件尚存在较大差距，因此畜禽在养殖过程中易患病，使得在免疫空白期或不免疫的养殖业者急需一种抗病毒药物用作病毒性疾病预防。

6.2 广谱抗病毒

作为预防使用的抗病毒药物，必须是广谱抗病毒的且效果良好，而三氮唑核苷结构的利巴韦林恰好满足条件。

6.3 价格便宜

国产的利巴韦林究其根源为仿药，低廉的销售价格是其占领市场的最大优势，同时也是从业者明知在畜禽养殖过程使用它是违法行为，却依然选择它的根本原因。

6.4 生产厂家的鼓吹

利润是企业永远的追求，为了扩大利巴韦林的销售额，部分企业违规进行了利巴韦林的兽医学应用宣传，并夸大了其抗病毒疗效。

6.5 病急乱投医心理

传染病或疫病是畜禽养殖业者最大的噩梦，一旦整群患病或出现突发死亡的病症，随之而来损失往往是从业者无法接受的。在此种情况下，滥用的药物可能不止利巴韦林，至于间接引发的耐药性问题更是无暇顾及。

7 利巴韦林的代谢规律与检测难度

7.1 代谢规律

①磷酸化：利巴韦林进入体内后，可被磷酸化，依磷酸化程度有可产生三种磷酸化产物。②脱核糖基化“利巴韦林进入体内后，可被脱核糖基化并水解，并产生其三吡咯羧酸或三吡咯酰胺两种代谢产物。③消除：利巴韦林进入体内后，主要以尿和粪便形式消除，其消除半衰期较长，在体内消除过程中利巴韦林原型约占17%。

7.2 动物性食品中利巴韦林残留量的检测难度

利巴韦林水溶性强，从动物组织中提取它比较容易，但因在绝大多数固相萃取小柱上低保留故难于高效净化，也难与杂质色谱分离。同时，在生物体内其原型比例较低，仅检测利巴韦林原型不足以表明利巴韦林的实际用量，有条件的话应同时检测其五种代谢产物，并以原型加代谢产物的总残留量表示利巴韦林的实际残留量。

8 小结

8.1 利巴韦林国内外临床应用的比较

比较国内外的临床应用不难发现美国和欧盟对于利巴韦林作为处方药的管理严格，仅限于肝炎病毒和呼吸道合胞病毒；而我国已批准生产36种规格、14个剂型的利巴韦林人用药制剂，国内专家还在对利巴韦林药理药效拓展研究，以增加利巴韦林药物的应用，但随着应用的增多相应病毒对利巴韦林的耐药性也在不断增强。

8.2 利巴韦林谨慎用药方案

已知利巴韦林的毒性主要有溶血性贫血、致癌致突变和生殖毒性，心脏病患者和孕妇应避免使用利巴韦林；符合利巴韦林处方用药标准的患者，应尽量控制其用药时间；如需长期使用利巴韦林的患者，可以考虑采用利巴韦林的前体药物，最大限度地降低发生溶血性贫血的风险。

8.3 解决畜禽养殖过程中滥用利巴韦林问题的建议

8.3.1 控制源头：利巴韦林原料药的生产和销售是被允许的，但是卖给养殖业者用作兽用是不被允许的，企业追求利益是不会界定这个概念的。建议控制利巴韦林原料药的生产和销售，生产量的计划应建立在处方药市场评估的基础上，原料药销售记录上应有使用证明文件或不被挪为兽用的相关证明文件。

8.3.2 切断兽用利巴韦林的销售渠道：对兽药店不定期抽查，没收利巴韦林的制剂、原料药或人用药，对销售兽用利巴韦林的违法行为进行处罚以提高其违法成本，必要时签不销售兽用利巴韦林承诺书。网络售药是利巴韦林等违规药物的新兴销售渠道，禁止和追查利巴韦林原料药的网络销售是解决利巴韦林药物滥用的有力手段。

8.3.3 定期培训宣传：由政府或相关行业协会定期组织对从业者进行畜禽养殖管理技术和兽药管理条例等相关法律法规的培训和宣传，使从业者了解那些兽药可用，怎么使用，使用后休药期是多久。网络售药是利巴书林等违规药物的新兴销售渠道，禁止和追查利巴韦林原料药的网络销售是解决利巴韦林药物滥用的有力手段。

8.3.4 不定期进行风险监测：对养殖场（户）、屠宰场和市场等环节开展不定期风险监测，确保畜禽产品质量安全。但鉴于利巴韦林检测的难度，会导致检测成本过高。

8.3.5 价格兑换质量：鼓励建立少数“阳光”养殖基地，其养殖条件和理念满足国际标准，其饲养过程接受公共网络监控，其产品流通过程受消费者监督，其品质、营养和药物残留等指标分别由指定的权威检测机构报告验证。遵循谁受益谁埋单原则，可以预期“阳光”猪肉或鸡肉的价格将变更为目前市场价的3～5倍，而部分消费者将被市场规律拒之门外。现阶段的现实是猪肉和鸡肉的供应刚刚满足市场需求或尚有不足，而食品安全的自我保护意识已深入民心，价格兑换质量可能成为“两害相权取其轻”最终采取的无奈之举。

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