石墨炉原子吸收法测定呋塞米注射液中铝的含量

吕 斌，李 云，郭 毅

(河南省食品药品检验所化学室 河南郑州 450003)

呋塞米注射液是国家基本药物品种，为强效利尿剂，在水肿性疾病、高血压、预防急性肾功能衰竭等疾病中用量较大;中国药典2010年版二部规定其pH值应为8.5～9.5，偏碱性。呋塞米注射液的内包装是低硼硅玻璃安瓿，通过调研，作者获知低硼硅玻璃安瓿的主要原料有硼砂、纯碱、石英砂(SiO2)、萤石粉(CaF2)、钾长石(KAlSi3O8)、方解石(CaCO3)、硝酸钠、碳酸钡和澄清剂(主要有亚砷酐、氧化锑、二氧化铈、锑酸钠等)，这种内包装(低硼硅玻璃安瓿)耐碱性不好，在碱性较大的药液浸泡作用下，低硼硅玻璃安瓿容易发生脱片，同时重金属和有害元素可能会被浸出［1-2］。在国外出现了使用TPN制剂(静脉肠外营养输液)的肾功能障碍患者出现铝毒性(中枢神经系统或骨)的报道［5］，从2004年7月起，FDA要求生产厂家对大多数肠外营养液中的铝进行定量限度控制。

作者参考相关资料发现中国玻璃安瓿的材质要比发达国家的差;中国呋塞米注射液规定的pH值要比发达国家的高，更偏碱性;本文采集到的19个企业呋塞米注射液的pH值分布主要集中在8.7～9.5之间，pH值总体均值为9.15;我国呋塞米注射液安瓿使用的材质比发达国家的差，碱性又比发达国家的高;我们考虑到碱性药液对低硼硅玻璃安瓿的溶蚀问题，同时现行标准未设置合理的检验项目，本研究想到通过使用石墨炉原子吸收分光光度法测定呋塞米注射液中铝含量，来定量表示低硼硅玻璃安瓿的溶蚀程度，相关的应用未见报道。

1 资料与方法

1.1 仪器与试剂 岛津6800原子吸收光谱仪;铝单元素标准液(1 000 μg·ml－1)购于国家标准物质中心，硝酸镁(纯度＞99%)购于Sigma公司，水为去离子水(电导率＜0.05);19批次呋塞米注射液来自19个企业，见表 2，规格均为 2 ml∶20 mg。

1.2 测定条件 检测波长:309.3 nm，空心阴极灯工作电流为 8 mA，狭缝为 0.5 nm，进样总量:25 μl，氘灯校背景。石墨炉升温程序见表1。

表1 石墨炉升温程序

1.3 样品处理 精密量取呋塞米注射液样品1 ml，置于50 ml量瓶中，加入2%HNO3溶液稀释到刻度，摇匀，用0.22 μm 的滤膜过滤，弃去初滤液 2 ml，取续滤液作为供试品溶液。

2 结果

2.1 线性与检出限 取铝单元素标准液(1 000 μg·ml－1)，以 2%HNO3溶液逐级稀释成 100 ng·ml－1铝标准溶液，以上述溶液为母液，设定进样量为20 μl，以100 μg·ml－1硝酸镁溶液 5 μl为基体改进剂，进样总量为25 μl，按选定的仪器条件测定标准溶液与试样的吸光度，绘制工作曲线，计算试样铝含量。

按照上述仪器条件连续进空白溶液重复测定10次，以10次空白溶液测定值的相对标准偏差的3倍除以工作曲线的斜率(3 s/k)得到检出限为0.66 ng·ml－1。按实验方法用自动进样器管口将稀释系统将含100 ng·ml－1铝标准溶液母液稀释成 0、10、20、30、40、50、75 ng·ml－1的标准系列，测定各标准系列的吸光度，得标准曲线方程为:A=0.0094 × C+0.0233，r=0.9996，0 ～75 ng·ml－1范围内线性关系良好。

2.2 样品测定 19个企业各自抽取1批，共有19批次呋塞米注射液，按照2.2的样品处理办法处理样品，设定进样量为 20 μl，以 100 μg·ml－1硝酸镁溶液 5 μl为基体改进剂，进样总量为25 μl，按选定的仪器条件测定样品的吸光度，按2.1给出的工作曲线，计算试样铝含量，结果见表2。

表2 样品测定结果

3 讨论

FDA确定摄入铝5 μg/(kg·d)是安全的，肠外营养液中的铝毒性是因使用含铝的肠外营养成分，最终造成铝在人体内蓄积引起的［3］。按照该文献计算，1个体重75 kg的人，每天的摄入铝低于375 μg是安全的，但是按照极限条件算:最高每日计量是50支(每日总剂量不超过1 g)，则铝的限度应该小于3.75 μg/ml，对照结果表2可以看出，有14家企业的产品高于该限度(3.75 μg/ml)，其中有1家企业的产品是该限度的6倍。

对国外通常使用的肠外营养输液的研究显示，不同厂家的同一产品的铝含量是不同的，同一厂家的不同规格的产品铝含量也是不同的［4］。在这一点上，本研究测定的呋塞米注射液结果是不同厂家的同一产品的铝含量是不同的，这和上述文献是一致的。

呋塞米注射液的内包装是低硼硅玻璃安瓿，通过调研，作者获知低硼硅玻璃安瓿耐碱性不好，铝元素可能会被浸出，作者的推测得到了测定结果的支持。德国通过更换包装，减少玻璃容器的使用，证明可以起到预防的作用。1999年7月在德国上市的聚乙烯安瓿装葡萄糖酸钙可明显降低肠外营养液中铝的含量。使用聚乙烯安瓿替代玻璃容器分装葡萄糖酸钙，可使葡萄糖酸钙中平均铝浓度减少96%(从5 000 μg/L降到195 μg/L)［5］。目前，聚乙烯安瓿装的葡萄糖酸钙只有德国使用。

对于此类碱性强注射液中铝的安全性控制，目前国内药学领域报道较少，微量铝的测定研究多见于环境水体监测，国家药典标准尚未收载注射剂中微量铝的检查方法。希望国内医药产业界和监管部门联合起来，从包装材料选择和质检方法等领域着手，进一步提升此类药品的整体品质。

［1］周健丘，梅丹.药品包装材料对药品质量和安全性的影响［J］.药物不良反应杂志，2011，13(1):27-31.

［2］张波.低硼硅玻璃安瓿、中性硼硅玻璃安瓿与碳酸氢钠注射液之间的关系［J］.黑龙江医药，2012，25(3):386-387.

［3］樊新星，徐廷，金朝晖，等.肠外营养液中的铝污染［J］.华西医学，2008，23(1):203-204.

［4］Smith B S，Kothari H，Hayes B D，et al.Effect of additive selection on calculated aluminum content of parenteral nutrient solutions［J］.Am J Health Syst brharm，2007，64(7):730-739.

［5］Frey O R，Maier L.Polyethylene vials of calcium gluconate reduce aluminum contamination of TPN ［J］.Ann brharmacother，2000，34(6):811-812.