单纯肝动脉栓塞化疗或联合无水酒精注射治疗肝细胞癌疗效比较的Meta分析

潘兴南 郑联坵

约 50%肝 细胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）的新发病例来自中国[1，2]。约70%HCC患者因肿瘤大小、部位、肿瘤数目和肝功能状况等原因无法行外科手术，故微创介入治疗显得尤为重要。20世纪70年代开始采用肝动脉插管栓塞治疗肝脏恶性肿瘤[3]，但由于栓塞后侧支循环的建立或多重供血等因素，使肿瘤无法达到完全坏死[4]，影响了患者的预后。国内外开展的肝动脉插管栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）治疗 HCC，可以提高患者的生存率。本研究对TACE联合PEI治疗HCC的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行了Meta分析，以期为临床应用提供参考。

资料与方法

一、检索策略 系统检索了PubMed、Cochrane图书馆、Embase、中国生物医学数据库（Chinese Biomedicine literature database，CBM）和万方数据库，检索时间为建库至2012年12月。检索策略为主题词加自由词，检索词为肝细胞癌、经皮无水乙醇注射、肝动脉插管栓塞化疗和随机对照试验。选择所有关于TACE联合PEI治疗 HCC患者的RCT论文，无论是否采用盲法。

二、研究对象 无法手术切除的HCC患者，其性别、年龄、肝功能和肿瘤分期可不相同，但要求研究中各组病人基线情况基本一致。诊断标准：（1）病理学诊断[5]；（2）临床诊断根据中华人民共和国卫生部发布的《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》规定的临床诊断标准[5]或按陆再英主编[6]的第七版内科学关于HCC的临床诊断标准。排除标准：（1）在TACE联合PEI之外还采用其他治疗方法，如放射治疗、手术治疗、肝移植等；（2）存在肝外转移的 HCC；（3）只描述了肿瘤局部疗效而无生存期记录；（4）治疗前AFP水平未到达临床诊断标准或（和）仅报道了AFP下降率的。

三、干预措施 联合组为TACE联合PEI，对照组为单纯TACE。

四、结局指标 1年、2年、3年生存率；AFP下降情况和不良反应发生情况。

五、统计方法 应用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.1软件，检测纳入研究的异质性。当存在异质性（P<0.10）时，寻找其异质性产生的原因，并采用随机效应模型进行Meta分析或者进行亚组分析，反之，采用固定效应模型，对于无统一标准的文献采用描述性分析。必要时进行敏感性分析及描绘漏斗图来了解结果的稳定性和发表性偏倚。

结果

一、纳入文献及质量评价 排除综述、讲座和译文等后共检索到外文文献21篇和中文文献70篇，排除非中文、非英文及重复文献7篇，排除同时应用其他治疗方法文献38篇，排除回顾性分析和非随机对照32篇，本研究纳入 14篇文献，其中英文文献 3篇[7，8，10]，中文文献11篇[9，11～20]。根据Jadad量表，通过在随机系列的产生、随机化隐藏、盲法和失访与退出四个方面对每篇文献进行评分，其中恰当为2分，不清楚为1分，不恰当和未使用为0分，有报道失访与退出的为1分，未报道为0分。根据jadad量表以1～3分为低质量文章，4～7为高质量文章，具体情况见表1。

表1 纳入文献方法学质量分析

二、TACE联合PEI与TACE治疗HCC患者生存率的比较 13个随机对照试验共纳入962例HCC患者，经异质性检验均P﹥0.10，故采用固定效应模型分析。关于 1年生存情况的 12个研究[7，8，10，12～20]纳入了902例患者，合并后联合组和单纯组生存率分别为75.7%和 47.2%，OR=3.78（95%CI为 2.79～5.12，图1）；关于 2年生存情况的 11个研究[7，8，10～13，16～20]共纳入了851例患者，合并后联合组和单纯组生存率分别为 47.7%和 23.7%，OR=3.07（95%CI为 2.27～4.17，图1）；3年生存情况的 4个研究[8，13，16，17]共纳入了200例患者，合并后联合组和单纯组生存率分别为46.5%和 14.1%，OR=5.84（95%CI为 2.86～11.93，图1），提示联合组治疗HCC患者生存率显著高于单纯组。

三、TACE联合PEI与TACE治疗HCC患者血清AFP下降情况 共有8个研究[9～13，16～18]报道了AFP下降情况。以AFP下降≥25%但未正常为下降，有6个研究[9，11，13，16～18]符合标准，共纳入 294例患者，异质性检验均P﹥0.10，采用固定效应模型分析。报道了AFP下降至正常的 5个研究[9，11，13，17，18]共纳入 256例，合并后OR=4.0（95%CI为 2.24～7.15），说明联合治疗组 AFP正常率高于单纯治疗组；AFP下降≥25%但未达正常值的 5个研究[9，11，13，16，18]共纳入了 247例，合并后OR=1.24（95%CI为 0.68～2.27），两组无明显差异，说明还不能认为联合治疗组AFP下降率高于单纯组。

四、偏倚分析 漏斗图是基于假设效应量估计值的精度随着样本量的增加而增加，其宽度随精度的增加而逐渐变窄，最后趋近于点状，其形状类似一个对称倒置的漏斗，故称为漏斗图[21]。本研究对纳入的文献进行生存率漏斗图分析，发现其对称性比较好（图2），说明本组受发表性偏倚的影响较小。

图2 发表论文关于TACE联合PEⅠ与TACE治疗HCC患者生存率的漏斗图

五、TACE联合PEI与TACE治疗HCC的不良反应发生情况 共有 8个研究[7，8，13～16，18，19]报道了不良反应，两组均出现了发热、腹痛、总胆红素升高等，但是由于目前无不良反应的统一评定标准，无法合并分析。

讨论

本组Meta分析结果显示，TACE联合PEI治疗无法手术切除的HCC患者生存率及AFP下降率均优于单独TACE治疗。本组Meta分析也存在一些局限性，因为分析受到现有的临床试验的数量和水平的限制，纳入的文献中仅2篇属高质量论文。另外，检索范围不可能覆盖该领域的所有文献，进入亚组分析后研究较少，无法确切地排除发表偏倚，影响了论证强度。

对疾病的治疗除考虑到技术水平外，还需考虑治疗费用问题。PEI因其简单、经济、疗效满意等使其在临床上得到广泛使用[20，22]。近年来，报道TACE联合PEI能够提高患者的生存率[23]，再加上PEI费用较低，可以降低患者治疗的总费用。

TACE联合PEI治疗原发性肝癌尚存在问题，比如PEI治疗的间隔和次数、TACE和PEI治疗的先后次序、间隔时间、TACE治疗药物的最佳组配方案及如何降低患者术后不良反应的发生率等方面仍然是临床上值得深入探讨的问题。

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