神经生长因子对儿童孤独症患儿脑干听觉诱发电位影响的初步研究＊

龚善初，邱久军，李 东，龚建华

(1.广东省深圳市罗湖区妇幼保健院，广东 深圳 518019;2.暨南大学第二临床医学院·深圳市人民医院临床药学研究室，广东 深圳 518020)

儿童孤独症(又称自闭症)是一种儿童严重心理行为障碍性疾病，是由多种因素导致的、具有生物学基础的心理发育性障碍，是带有遗传易感性的个体在特定环境因素作用下发生的疾病[1]。现代研究证明，孤独症患儿存在明显的神经基础，通过神经功能影像学和神经电生理学手段发现其神经机制主要表现为脑的不同区域活动异常和脑功能异常[2]。脑干听觉诱发电位(BAEP)是临床常用的神经电生理研究手段，孤独症患儿存在明显的BAEP异常。笔者的前期研究发现，注射用鼠神经生长因子治疗儿童孤独症有一定的疗效[3]。为进一步研究其作用原理，对使用注射用鼠神经生长因子和其他神经康复手段治疗的20例儿童孤独症患儿，于治疗前后行BAEP检查，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年后在医院治疗的儿童孤独症患儿20例，男18例，女2例;年龄 2岁 3个月至 6岁7个月，治疗前平均年龄58.56个月，治疗后平均年龄62.67个月;诊断都符合国际孤独症ICD－10诊断标准，既往没有针对孤独症进行过规范的脑营养和脑物理治疗;排除合并有癫痫、脑性瘫痪、遗传代谢病、脑先天畸形、重度营养不良或其他重症疾病。

1.2 治疗方法

20例患儿均给予注射用鼠神经生长因子[商品名恩经复，国药准字S20060052，规格为每支18μg(≥9 000 AU)，厦门北大之路生物工程有限公司]，每次18μg，加无菌注射用水2mL肌肉注射，4岁以下儿童隔日1次，4岁以上每日1次，以10次为1个疗程，每疗程间休息10～15 d，共治疗4个疗程。同时给予其他神经康复手段，采用经络导平(取穴为大椎、命门、内关、三阴交)、经颅磁刺激(磁场强度3～17 mT，磁场频率50 Hz)和脑超声波扫描(部位为额区、双颞区、椎基底动脉区)治疗，每日各1次，每次20min，参数根据机器内设的要求设置，以10次为1个疗程，每疗程间休息10～15 d，共治疗4个疗程。

1.3 观察指标与评价

BAEP与听阈:BAEP采用MEB－9200K型诱发电位仪(日本光电工业株式会社)，频率 10 Hz，在 30，45，65，85 dB 刺激下分别记双耳Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ波的潜伏期以及Ⅰ－Ⅲ间期、Ⅲ－Ⅴ间期、Ⅰ－Ⅴ间期，并观察Ⅱ及Ⅳ波分化异常和未引出情况。听阈采用MEB－9200K型诱发电位仪，短声(click)刺激，1 000次叠加。检测前均经水合氯醛镇静，参考值、测量标准依据《临床诱发电位学》[4]。由经过专科培训、工作经验3年以上的医师检查，于治疗前后各查1次。

临床症状评定:儿童孤独症评定量表(CARS量表)由医生评定和记录，30分以下为正常;36分以上且至少有5项以上评分高于3分为重度孤独症;30～36分且高于3分的项目少于5项为轻中度。孤独症儿童行为检查量表(ABC量表)由家长填写，53分以下为正常;53～67分为可疑;67分以上为异常。治疗前后各评定1次，由具有丰富经验的心理专科医生评价，且治疗前后评定医生不同。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件分析，行 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表4。可见，20例患儿治疗后，ABC量表和CARS量表评分比治疗前明显降低，提示临床症状有明显好转;BAEP正常例数治疗后较治疗前明显增多，异常表现总例次数明显减少，各种异常表现例数都有不同程度的减少;治疗后BAEP各波潜伏期和各个间期较治疗前都有不同程度缩短，右耳较明显，右耳85 dB下的Ⅱ波和Ⅴ波潜伏期、45 dB和30 dB下的Ⅴ波潜伏期缩短差异有显著性。治疗前听阈增高共16耳(左耳12例，右耳4例)，治疗后听阈增高15例(左耳11例，右耳4例)，治疗前后差异不明显;治疗后左耳、右耳和双耳听阈都有明显下降，差异有显著性(P ＜0.05)。

表1 20例患儿ABC量表和CARS量表评分比较

表2 20例患儿治疗前后BAEP情况统计(例)

表3 20例患儿治疗前后双耳BAEP测定值比较(±s)

表3 20例患儿治疗前后双耳BAEP测定值比较(±s)

注:＊因为随着刺激强度的下降，部分波不能引出，因此65，45，30 dB刺激强度下只能记录并比较V波潜伏期和峰间期。

左耳右耳刺激强度(dB) 各波潜伏期或峰间期 治疗后(μs)1.60 ± 0.15 2.58 ± 0.14 3.91 ± 0.16 5.06 ± 0.19 5.84 ± 0.21 2.31 ± 0.17 1.93 ± 0.17 4.51 ± 0.20 2.13 ± 0.28 4.41 ± 0.34 6.28 ± 0.28 2.18 ± 0.19 1.76 ± 0.34 3.92 ± 0.47 5.01 ± 0.21 6.98 ± 0.45 1.78 ± 0.04 7.66 ± 0.41 P值t值 治疗前(μs)1.74 ± 0.11 2.80 ± 0.14 4.02 ± 0.16 5.15 ± 0.17 6.01 ± 0.23 2.28 ± 0.14 1.99 ± 0.15 4.27 ± 0.21 2.41 ± 0.18 4.66 ± 0.17 6.64 ± 0.40 2.42 ± 0.15 1.90 ± 0.23 4.23 ± 0.16治疗后(μs)1.68 ± 0.13 2.71 ± 0.18 3.96 ± 0.15 5.15 ± 0.22 5.90 ± 0.18 2.29 ± 0.15 1.94 ± 0.13 4.22 ± 0.15 2.28 ± 0.19 4.63 ± 0.22 6.53 ± 0.20 2.24 ± 0.25 1.87 ± 0.17 4.06 ± 0.28 85Ⅰ波Ⅱ波65 45 30Ⅲ波Ⅳ波Ⅴ波Ⅰ－ⅢⅢ－ⅤⅠ－ⅤⅠ波Ⅲ波Ⅴ波Ⅰ－ⅢⅢ－ⅤⅠ－ⅤⅢ波Ⅴ波Ⅲ－ⅤⅤ波治疗前(μs)1.66 ± 0.30 2.78 ± 0.55 4.13 ± 0.74 5.13 ± 0.23 5.91 ± 0.22 2.36 ± 0.25 1.94 ± 0.27 4.30 ± 0.21 2.39 ±034 4.84 ± 1.06 6.45 ± 0.45 2.24 ± 0.10 1.89 ± 0.20 4.12 ± 0.19 5.04 ± 0.23 7.07 ± 0.41 1.87 ± 0.09 7.99 ± 0.34 t值P值0.31 0.13 0.20 0.43 0.12 0.42 0.90 0.10 0.06 0.13 0.17 0.35 0.19 0.13 0.81 0.29 0.27 0.20 1.82 2.63 1.89 0.10 2.97 0.17 2.01 1.02 1.65 0.52 1.06 2.25 0.36 2.16 0.08 0.02 0.07 0.92＜ 0.01＊0.87 0.06 0.32 0.13 0.61 0.31 0.05 0.72 0.06 7.36 ± 0.387.21 ± 0.332.300.04＊1.05 1.56 1.32 0.80 1.63 0.82 0.12 1.73 2.08 1.58 1.45 0.98 1.38 1.65 0.26 1.09 2.25 1.418.22 ± 0.437.76 ± 0.363.760.01＊

表4 20例患儿双耳听阈测定值比较

3 讨论

BAEP常用于神经系统疾病的检查和评估，儿童孤独症患儿BAEP各波的平均潜伏期和峰间期较正常儿童都有明显延长，提示儿童孤独症患儿的神经功能存在一定的损伤[5]。本研究也证实了这一点，而且治疗后完全正常的患儿例数有所增加，异常表现例次数有一定程度的减少，提示这些异常是可以缓解和正常化的。本研究中治疗后患儿的各波潜伏期和峰间期比治疗前有不同程度的缩短，虽然只是部分有显著性意义，却也提示患儿的神经功能损伤有一定程度的好转，随着疗程的增加，缩短的程度可能会越来越明显。

BAEP也可以用于婴幼儿的客观听力检查，在深睡眠情况下给予不同的声音刺激，随着刺激声音强度的降低，BAEP的Ⅴ波潜伏期逐渐延长、波幅下降至Ⅴ波消失，30 dB以下为听力正常，30 dB以上视听力有损伤[4]。大量研究显示，患儿的脑干功能存在不同程度的损伤，主要表现BAEP的为Ⅲ、Ⅴ波潜伏期延长和Ⅰ－Ⅲ，Ⅲ－V，Ⅰ－Ⅴ峰间期延长，这可能会使患儿对外界声音的刺激产生异常反应[6]。但关于这些患儿听力的阈值是否存在异常却少见报道，本研究中在给患儿做BAEP检查同时测定听阈，发现80%的患儿听阈增高，平均听阈值也在30 dB以上，提示儿童孤独症患儿存在听阈异常。4个疗程治疗后听阈值有明显好转，提示患儿的听阈损伤是可以减轻的，随着治疗的进展听阈完全恢复正常也是有可能的。

注射用鼠神经生长因子是国家一类新药，主要作用是营养神经、促进受损神经恢复，既往的研究主要以疾病的临床表现和评定量表来评价治疗效果，未能揭示这些患儿的哪方面神经系统得到了改善[7]。本研究中通过比较治疗前后的BAEP变化发现，脑营养药和神经康复理疗治疗后患儿的脑干功能和听阈有明显好转，且临床评定量表也有明显好转。这提示改善儿童孤独症患儿的脑电生理功能有可能是脑营养药改善患儿病情的神经学机制之一，为疾病的治疗、注射用鼠神经生长因子等脑营养和脑康复理疗的研究提供了新的思路。

[1]中华人民共和国卫生部.儿童孤独症诊疗康复指南 [J].中国儿童保健杂志，2011，19(3):289－294.

[2]李 晶，林珠梅，朱莉琪.孤独症谱系障碍的遗传基础与神经机制[J].生物化学与生物物理进展，2012，39(10):952－961.

[3]龚善初，邱久军，李 东，等.注射用鼠神经生长因子治疗儿童孤独症的疗效观察[J].中国药业，2012，21(22):40 －42.

[4]潘映辐.临床诱发电位学[M].北京:人民卫生出版社，2000:640－641，317 － 322.

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[6]孔 峰，段立超.儿童孤独症的临床与神经电生理检测的研究[J].临床神经电生理杂志，2008，17(5):301－303.

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