天麻素口腔崩解片的制备和质量控制

邹 萍 ，齐同珍 ，刘 辉 ，张 婧 ，吴 迪

(1.中国人民解放军广州军区武汉总医院药剂科，湖北 武汉 430070;2.湖北中医药大学药学院，湖北 武汉430065;3.湖北省荆州市第三人民医院，湖北 荆州 434001)

天麻素是天麻提取物中活性成分含量最高的有效单体成分。现代药理学研究表明，天麻素具有镇静、镇痛、安眠，抗惊厥、抗焦虑，增加脑血流量，减少血管阻力，改善小脑前下动脉、小脑后下动脉、椎－基底动脉、迷路动脉及内耳供血不足及促进心肌细胞能量代谢、保护神经细胞的作用[1－2]，临床上常用于治疗头痛、眩晕、神经痛等，疗效显著。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便，尤其适用于老年、幼儿和吞服困难的患者[3]。本研究应用新型辅料，采用粉末直接压片技术制备天麻素口腔崩解片，并建立了质量控制方法，现报道如下。

1 仪器与试药

PP120型单冲压片机(湖南省衡阳市药械设备厂);RC806型溶出试验仪(天津大学无线电厂);AB204－N型电子分析天平(梅特勒－托利多仪器上海有限公司);UV－2550型紫外分光光度计(日本岛津)。天麻素(浙江诚意药业有限公司，批号为0601－2010－12003);天麻素对照品(中国食品药品检定研究院，批号为110807－200205);微晶纤维素(MCC，台湾明台公司，批号为C0909015);甘露醇200SD(罗盖特公司，批号为E696G);交联聚维酮(PVPP，ISP，批号为X4－oxp);薄荷香精(安徽太岛薄荷药业有限公司，批号为20110803);阿司帕坦(江苏汉光甜味剂有限公司，批号为20110521)。

2 方法与结果

2.1 处方优化

矫味剂筛选:天麻素有苦涩味，制成的片剂在口腔内崩解后，口感不佳，可加入矫味剂以改善患者的顺应性。在预试验基础上，选择薄荷香精和阿司帕坦作为矫味剂，设计4种配比进行单因素试验，优选最佳矫味剂。方法为天麻素与薄荷香精、阿司帕坦分别过100目筛，取处方量原辅料，混合均匀，采用粉末直接压片法制得口腔崩解片剂。健康志愿者清水漱口，将1片样品置于舌上，让其自然崩解，记录口感，结果见表1。阿司帕坦是含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白类化合物，甜度是蔗糖的180～300倍，但单用时仍不能完全掩盖天麻素的苦涩感。薄荷素油能降低味蕾对苦觉刺激的敏感度，两者合用，可完全掩盖天麻素的苦涩感，经配比研究，最终确定最优掩味比例为薄荷香精∶阿司巴坦=0.5∶2.5，片剂口感良好。

表1 矫味剂配比筛选结果

崩解剂配比筛选:通过预试验确定天麻素口腔崩解片处方由主药天麻素，辅料MCC、PVPP、甘露醇、硬脂酸镁、二氧化硅、薄荷香精、阿司帕坦等组成，片剂硬度控制为 3.5～4.0 kg/mm2。选择MCC用量(因素A)、PVPP用量(因素B)、硬脂酸镁用量(因素C)和二氧化硅用量(因素D)为影响口腔崩解片崩解时间的主要因素，以崩解时限为考察指标，采用 L9(34)正交试验表设计试验，因素水平及结果见表2至表4。由直观分析可知，各因素对口腔崩解片体外崩解时限影响大小为B＞A＞D＞C。对上述结果进行方差分析，由于因素C项下离差平方和较小，将其列入误差，进行 F检验，结果见表4。取 α=0.05，由方差分析结果可知，A，B，D对口腔崩解片的崩解时限都具有显著影响，为主要因素。硬脂酸镁因离差平方和较小而归入误差项，对口腔崩解片的崩解时限影响较小。综合考虑各因素，确定最优处方配比为A2B1C2D2。

表2 正交试验因素水平表

表3 L9(34)正交试验结果(n=5)

表4 正交试验方差分析表

2.2 验证试验

按照上述优化比例将天麻素和辅料按等量递加法混匀，过100目筛，选用直径9 mm浅凹冲，采用直接压片法制备片重为250mg的片剂，连续制备3批。所得片剂完整光洁、色泽均匀。测定片剂硬度为 3.5～4.0 kg/mm2，按 2010 年版《中国药典(二部)》附录ⅩG的方法[4]检查片剂脆碎度，结果减失质量低于1%，片重差异在±5%以内。

2.3 质量控制

2.3.1 崩解时限测定

体外崩解时限测定[3]:取片剂6片，分别装入装有2mL蒸馏水(376±1)℃的小烧杯中，即刻计时，静态条件下观察其崩解情况。结果表明，样品崩解速度快，平均崩解时限为(18.2±0.85)s，崩解后的颗粒均能通过2号筛。

体内崩解时限测定:健康志愿者6名，试验开始前15min停止饮水，每人每次口含本品1片，至完全崩解，记录崩解时间。每人试验3次，每次试验后漱口，试验间隔15min以上。结果表明，样品口感良好，口腔中无沙砾感、异物感，口内崩解时限分别为(19.1±0.7)，(18.5±0.7)，(20.5±0.5)，(17.6±0.4)，(18.8±0.8)，(19.5±0.6)s，表明体内、外崩解时限相关性良好，体外崩解时限检查方法能够较客观地反映口腔崩解片在体内的崩解情况。

2.3.2 溶出度测定

溶出介质和测定波长选择:精密称取天麻素适量，分别以水，0.1mol/L盐酸和pH=6.8的磷酸盐缓冲液为溶剂，配制成质量浓度为16μg/mL的样品溶液，并以相应溶剂为空白对照溶液，按紫外分光光度法在200～400 nm波长范围内扫描。同时将制剂所用辅料按处方比例同法稀释，0.8μm微孔滤膜过滤后进行紫外扫描。结果表明，天麻素在220 nm波长处有最大吸收，辅料和溶出介质对测定均无干扰，故选择以水为溶出介质，220 nm波长作为天麻素口腔崩解片的溶出度测定条件。

标准曲线绘制:精密称取天麻素对照品20mg，置100mL容量瓶中，加水溶解并定容至刻度，摇匀，配制成0.2 g/L的天麻素对照品贮备液，精密量取适量，加水配成质量浓度分别为4.0，8.0，12.0，16.0，20.0，24.0，28.0 μg/mL 的系列标准溶液，于 220 nm 波长处测定吸光度(A)。以吸光度(A)为纵坐标、质量浓度(C)为横坐标，进行线性回归，得回归方程 A=0.031 60C+0.020 138，r=0.999 3。结果表明，天麻素质量浓度在4～28μg/mL范围内与峰面积呈良好线性关系。

精密度试验:精密量取对照品贮备液，加水制成低、中、高(8，16，24μg/mL)3个质量浓度的标准溶液，分别于1 d内测定5次，求得日内精密度 RSD为1.03%;每天测定1次，连续测定5 d，求得日间精密度 RSD为1.38%。

回收率试验:分别精密称取不同质量(32，40，48mg)天麻素对照品各3份，置100 mL容量瓶中，各加入处方量辅料，加水适量，超声30min使天麻素溶解，再加水稀释至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，各精密量取续滤液4mL置100mL容量瓶中，分别加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取经105℃干燥至恒重的天麻素对照品适量，加水制成16μg/mL的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各适量分别于220 nm波长处测定吸光度，计算平回收率为99.5%(n=9)，RSD为0.59% ，符合要求。

溶出度试验:取自制天麻素口腔崩解片6片，分别置6个沉降篮中，采用2010年版《中国药典(二部)》附录ⅩC第二法中溶出度测定的装置，以500 mL蒸馏水为溶出介质，温度为(37±0.5)℃，转速为 50 r/min。分别于 1，2，5，10，15，20，25，30min 定时取样7mL(同时补加等量等温溶出介质)，滤过，取续滤液3mL稀释成100mL，于220 nm波长处测定吸光度，分别计算不同时间的累积释放量。按上述方法测定优化处方4批样品的溶出度，结果见图1。结果表明，天麻素口腔崩解片溶出迅速，1min内溶出度达到80%以上，2min时其平均溶出度为98.0%。

3 讨论

口腔崩解片处方由药物与至少1种崩解剂和适宜的填充剂等配伍而成，其中最重要的是崩解剂，它决定了口腔崩解片的崩解性质。试验证明，影响天麻素口腔崩解片崩解时限的主要因素是崩解剂的种类和比例，通过正交试验发现，天麻素口腔崩解片中含10%PVPP和25%MCC时可达到良好的崩解。除此之外，压力对崩解时间也有影响，压力越小崩解片硬度越小，崩解时限越短，但压力太小，片面粗糙易松散，脆碎度不合格，因此必须综合考虑选择适宜的硬度。

图1 天麻素口腔崩解片溶出度图

味觉直接影响服用口腔崩解片患者的依从性，也是影响产品市场的极重要因素。天麻素较苦，因此制备天麻素口腔崩解片必须进行矫味。本试验在预试验的基础上，确定薄荷香精和阿司帕坦作为矫味剂，再通过对不同处方的筛选，确定各自的比例，制得的天麻素口腔崩解片口感良好。目前还没有测试味觉的客观方法，有研究采用标准苦味物质作为参照进行处方及工艺的筛选，也有的研究通过测定药物的溶出量判别苦味是否明显，但其影响因素较多，均不能作为测试味觉的方法。我们采用志愿者评判口腔崩解片的味觉，较为客观真实。

[1]吴思凤.浅谈天麻素药理作用及临床应用分析[J].中医临床研究，2011，3(22):93.

[2]鞠桂春.天麻及其制剂的药理作用和临床应用研究进展[J].中国药业，2008，17(1):64 －66.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:中国医药科技出版社，2010:附录ⅩG，89.