百令胶囊联合常规治疗早期糖尿病肾病的系统评价

唐 榕，陈路佳，黄 玲，向 帆，胡正波

(中国人民解放军第452医院，四川 成都 610021)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要微血管并发症之一，为终末期肾病最常见的病因，同时也是心血管事件的独立危险因素。早期糖尿病肾病的标志是出现微量清蛋白尿(20～200 μg/min或 30～300 mg/24 h)。尽管已有较多的循证医学证据证实严格控制血糖、使用血管紧张素转换酶柳制剂或血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)类药物能改善糖尿病肾病的蛋白尿，保护肾功能，但长期的随访结果表明肾脏病变的进展仍在继续。鉴于糖尿病肾病发病机制的多因素参与，新的观点主张多种药物联合使用，从不同途径阻断疾病进展。百令胶囊即发酵冬虫夏草菌粉，是唯一的冬虫夏草无性型制剂[1]。对于百令胶囊在肾脏病治疗中的应用，我国已有很多研究资料，应引起充分重视，但目前尚未见对其疗效和安全性进行系统评价或Meta分析的报道。为此，拟采用系统评价的方法对百令胶囊治疗糖尿病肾病的疗效和安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型:所有比较百令胶囊同安慰剂、或联用百令胶囊同联用安慰剂治疗早期糖尿病肾病的随机对照试验(RCT)，无论是否盲法，无论是否发表，语言限制为中文和英文。研究人群:早期的糖尿病肾病患者，符合世界卫生组织(1999)糖尿病肾病诊断标准，并照Mogensen等的分期方法判定为Ⅲ期，不受年龄、种族、性别的影响。干预措施:对照组采用常规治疗，治疗组加用百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，每粒装0.2 g或0.5 g)1～2 g口服，每日3次治疗。常规治疗包括低盐、低蛋白糖尿病饮食，使用口服降糖药或胰岛素控制血糖，血压较高者同时给予降压、改善血流动力学等治疗。结局指标:主要结局指标有①尿白蛋白排泄率(UAER)、② 24 h 尿蛋白(24 h UMA)、③血肌酐(SCr)、④尿素氮(BUN)、⑤有效率(efficient)，次要结局指标有⑥空腹血糖(FBG)、⑦不良反应。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed数据库、Embase数据库、ISI数据库、CBM数据库、CNKI数据库、VIP数据库、万方数据库，检索时间均为建库至2012年6月。中文检索词为“百令胶囊”或“虫草胶囊”并“早期糖尿病肾病”并“随机对照试验”。英文检索词 为“BaiLingCapsule”and“Earlyedisbeticnephropathy”and“randomized controlled trail”等。

1.3 文献筛选

根据检索策略检索出相关文献，并通过各种途径收集到文献全文。详察每篇出自同一试验但由不同出版机构发表的试验报道，剔除重复的报道。两名互相独立的研究人员根据纳入标准对初筛所得试验的标题、摘要和全文进行独立的阅读、评估和筛选，并把不符合条件的研究剔除，且在“排除研究原因”栏陈述理由，而后交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。

1.4 质量评价及资料提取

对包括受试者特征、研究方法、干预措施和结果在内的数据进行提取，由两个相互独立的评价者把数据录入到数据提取表中，并通过讨论或询问第三方的方式对所有的分歧进行慎重考虑。根据Cochrane图书馆手册5.0推荐方法，对随机序列产生、隐藏分配、盲法、数据丢失、选择性报道及其他可能偏倚进行评价。每项指标按发生偏倚由低到高的可能性，分为 YES，NO，UNCLEAR。YES为文献报道实施方法正确，发生偏移的可能性较小;NO为危险报道未实施或者实施方法不正确，发生偏移的可能性较大;UNCLEAR为根据文献信息未能判断相关实施情况，发生偏移的可能性未知。各个疗效判定指标的分析采用意向性分析。若文献失访人数超过10%，要进一步分析失访原因。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.0软件进行Meta分析。计数资料用相对危险度/危险比(RR)或比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)表示。对于计量资料，当各临床试验采用相同的测量工具进行测量时，计算加权均数差及其95%CI，否则计算标准化均数差及其95%CI。各研究间的异质性采用 χ2检验，对无统计学异质性(P＞0.10，Ⅰ2＜50%)的研究采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究情况

按照检索策略共检索到原始文献273篇，去除重复文献189篇，阅读题目、摘要或全文后，排除综述、基础或动物实验、治疗疾病为非目标疾病、试验组用非百令胶囊、未设常规治疗、重复报道、明显伪造抄袭已发表临床试验设计等不符合要求的文献55篇，最终纳入29篇文献[2－30]，均为中文。试验样本量为30例到158例不等，共1 601例患者纳入本系统。无一篇文献对样本量进行预先计算。本系统评价纳入的29个研究均为平行设计的随机对照研究，且所有文献均描述其分组后两组基线具有相似性。疗效判断标准:依据林兰所制订的标准，显效为症状消失，尿蛋白排泄率降至正常或24 h尿蛋白定量下降1/2以上;有效为症状好转，尿蛋白排泄率及尿蛋白下降不足显效标准;无效为未达有效标准。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的29个研究基本信息见表1。文献质量评价结果，29篇均为随机对照试验;有3篇文献[5，18，30]采用了随机数字表及随机余数分组法进行了隐藏分组，其余“未描述”;有1篇文献[9]采用了盲法(单盲)临床试验设计，其余“未描述”;有 2 篇文献[10，15]选择性报告结果为“是”，其余为“不清楚”;所有文献不完整资料偏移均为“完整”，其他偏移源泉为“不清楚”。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

UAER:有 13 个试验[3－4，6，10，13－14，18－20，22，27－29]报道。异质性检验显示各研究间有统计学异质性(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组UAER低于对照组，差异有统计学意义，MD= －27.41，95%CI(－32.82，－21.99)，P＜0.00001，见图1。

图1 UAER的Meta分析

图2 24hUMA的Meta分析

图3 SCr的Meta分析

24 h UMA:有 19 个试验[2－3，5，8－9，11，13－18，21，23－26，29－30]报道。异质性检验显示各研究间有统计学异质性(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组24 h UMA低于对照组，差异有统计学意义，MD=－48.95，95%CI(－67.66，－30.25)，P＜0.000 01，见图 2。

SCr:有 22 个试验[4，6－10，13，15－18，20－30]报道。异质性检验显示各研究间有统计学异质性(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组血SCr低于对照组，差异有统计学意义，MD= －6.34，95%CI(－10.94，－1.75)，P＜0.000 01，见图 3。

BUN:有 13 个试验[2，4，6，8－9，14－15，17，21，25－26，29－30]报道。异质性检验显示各研究间有统计学异质性(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组BUN低于对照组，差异有统计学意义，MD= －0.49，95%CI(－0.97，－0.01)，P=0.04，见图 4。

FBG:有 13 个试验[2－4，7，12－14，17－18，23，26－27，30]报道。异质性检验显示各研究间有统计学异质性(P＜0.1)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组FBG略低于对照组，但差异没有统计学意义，MD= －0.02，95%CI(－0.28，0.23)，P=0.86，见图5。

图4 BUN的Meta分析

图5 FBG的Meta分析

图6 有效率的Meta分析

有效率:有 7 个试验[6，9，11－12，17，19，29]报道。异质性检验显示各研究间没有统计学异质性(P＞0.1)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组有效率高于对照组，差异有统计学意义，OR=4.98，95%CI(3.12，7.95)，P＜0.000 01，见图 6。

不良反应:有 8 篇文献[4－5，9，13－15，19，26]报道了两组不良反应的比较。有两篇文献[4，9]报道了“治疗组有1例服药后转氨酶升高1倍，继续用药后恢复正常”。有一篇文献[14]报道了“对照组在治疗期间有2例出现头昏，有2例患者开始头痛，继续用药后消失，有1例发生皮肤搔痒，经对症处理后继续用药”。其余研究均报道“治疗前后均未发现明显不良反应”。

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价

由于纳入的29个试验的方法学质量不高，故采用每次去除1个试验后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析结果并无显著性差异，提示所有Meta分析结果较稳定。对血肌酐(SCr)研究进行了漏斗图分析。漏斗图显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图7。

图7 百令胶囊治疗早期糖尿病肾病血肌酐的倒漏斗图

3 讨论

3.1 疗效

Meta分析结果显示，百令胶囊联合常规方案治疗早期糖尿病肾病，在有效率、UAER，24 h UMA，SCr，BUN 方面的改善均优于常规治疗组，对FBG的影响两组的差异没有统计学意义。百令胶囊是采用生物工程方法分离的冬虫夏草菌种经低温发酵研制而成，主要成分是D－甘露醇、虫草酸载体生物碱、19种氨基酸、各种维生素以及微量元素等。冬虫夏草对肾脏的保护作用可能的作用机制为:提高细胞免疫功能、降低炎症、抗缺氧、扩张血管、增加血液循环、降低血压、抑制血小板聚集、增加肾上腺皮质等作用，抑制肾小球的系膜细胞增生作用，抑制肾小球的代偿性肥大，稳定肾小管细胞溶酶体膜，延缓、减少溶酶体的破裂，保护肾小管，减少细胞脂质过氧化损害;虫草菌丝提取物能减轻肾小球内压力，降低肾小球跨壁毛细血管静水压，从而减轻肾小球高滤过，阻止其向肾小球硬化发展;此外，冬虫夏草具有雄性激素样作用，有利于蛋白质的合成，在其合成过程中消耗了血中的氮质，使SCr及BUN水平下降[31]。

3.2 安全性

本研究结果提示，百令胶囊联合常规治疗组及常规治疗组均未发生严重不良反应，有2项研究提示百令胶囊可能引起一过性转氨酶升高，有1项研究提示常规治疗可能引起头昏、头痛、皮肤瘙痒。不良反应均较轻微，常在观察或对症治疗后得到有效缓解。百令胶囊联合常规方案治疗早期糖尿病肾病具有良好的安全性。

3.3 展望

本次系统评价纳入研究较多，但各研究样本量较少，大多数在研究设计、实施等方面仍存在缺陷，偏倚风险较高，可能影响研究结果的真实性和可靠性。因此，需要进行大规模、多中心、严格设计和实施的随机对照试验，进一步评价百令胶囊对早期糖尿病肾病的有效性及安全性。近年来，许多研究均肯定了百令胶囊在早期糖尿病肾病中的治疗作用，但其具体的作用机制以及百令胶囊对糖尿病与糖尿病肾病的特定影响(就分子生物学、基因水平、药理学等而言)仍需进一步研究。本研究纳入的文献中，仅有极少部分比较了百令胶囊对C反应蛋白(CRP)、白细胞介素2(IL－2)、CD4+及CD8+等免疫或炎症因子的影响。这提示在以后的临床研究过程中，若能在这方面提供更多种类、更高质量的文献，将会有助于更完善的系统评价。

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