乳宁口服液大鼠长期毒性试验研究

王林丽，李卓恒，吕金胜，孟德胜

(中国人民解放军第三军医大学大坪医院药学部，重庆 400042)

乳宁口服液为治疗乳腺增生症的复方制剂，由香附、川芎、夏枯草、王不留行、麦芽、白芍、当归、丹参、延胡索、橘核、柴胡、瓜蒌、甘草等组方。为了给临床安全用药提供参考依据，笔者对乳宁口服液进行了大鼠灌胃30 d的毒性试验研究。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

乳宁口服液(第三军医大学大坪医院自制，批号为101206)。试验动物为SD大鼠，体重(115±8)g，由第三军医大学大坪医院实验动物中心提供。动物受试环境为第三军医大学大坪医院实验动物中心，试验设施使用合格证号为SYXK－(军)2010－032，动物质量合格证号为SCXK－(军)2010－008。饲料、饮水和垫料均符合实验动物质量控制标准。

1.2 动物分组及给药方法

SD大鼠，先留察1周，然后选出健康雌性大鼠80只，随机分为4组，每组20只。对照组(A组)以等容积生理盐水灌胃，B组、C组、D组分别给予乳宁口服液，低[1 mL/(kg·d)]、中[5 mL/(kg·d)]、高[10 mL/(kg·d)]剂量，分别相当于临床患者每日用量的1倍、5倍、10倍(按照临床人体每天用药60 mL，成人体重以60 kg计算，相当于1 mL/kg服用量)，连续灌胃30 d。

1.3 检测指标

每周称量体重1次，并根据体重变化调整给药量，于每天早晨给药，给药前12 h禁食不禁水，给药后观察记录动物的饮食、粪便、行为等一般状态。给药30 d后各组随机处死大鼠各10只，取尾静脉血进行血常规检查，测定血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、淋巴细胞百分比(W－SCR);解剖动物，观察各脏器情况;取心、肝、肾、肺、乳房称重，求出脏器相对质量(脏器相对质量=脏器重/体重×100)[1];取心、肝、肾、肺作组织病理学检查。其余大鼠停药，继续喂养并观察10 d，于停药后第11天处死作组织病理学检查。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件处理数据，组间两两比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般状况

试验期间有个别动物死亡，经解剖未见异常。各组动物死亡情况见表1。各剂量给药组每次给药后动物摄食饮水、大小便、活动情况均未见异常。结果表明，各组动物死亡并无剂量－反应关系，经解剖证实应属自然疾病或其他原因所致。

表1 各组动物死亡情况

2.2 体重

各组平均体重变化见表2。可见，各组平均体重均有增长，但各剂量给药组的平均体重变化与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表2 各组平均体重变化(g，±s)

注:与 A组相比，＊P ＞0.05，下表同。

给药天数A组B组C组D组0 7 1 4 21 30 115.70 ± 3.83 127.95 ± 3.88 148.35 ± 5.19 162.85 ± 5.91 175.35 ± 5.16 116.90 ± 4.25 128.25 ± 3.24＊148.65 ± 4.38＊161.90 ± 3.64＊174.50 ± 2.93＊115.10 ± 4.62 128.10 ± 4.73＊147.85 ± 3.53＊161.95 ± 3.39＊174.05 ± 3.18＊115.90 ±5.79 127.35 ±5.85＊147.25 ±7.48＊161.80 ±6.03＊174.45 ±4.58＊

2.3 脏器相对质量

结果见表3。各剂量组给药肝肾相对质量与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 各组动物脏器相对质量比较(g，±s)

组别 心脏 肝脏 肾脏 乳房A组B组C组D组0.396 ± 0.019 0.396 ± 0.018＊0.395 ± 0.013＊0.393 ± 0.014＊3.791 ± 0.286 3.752 ± 0.205＊3.738 ± 0.231＊3.812 ± 0.189＊0.742 ± 0.047 0.739 ± 0.043＊0.731 ± 0.045＊0.732 ± 0.043＊0.088 ± 0.003 0.087 ± 0.004＊0.089 ± 0.004＊0.089 ± 0.004＊

2.4 血常规指标

结果见表4。各剂量给药组血常规与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表4 各组血常规指标比较(±s)

表4 各组血常规指标比较(±s)

组别A组B组C组D组Hb(g/L)159.25 ± 3.14 159.63 ± 3.38＊159.58 ± 3.20＊158.95 ± 3.32＊WBC(105/L)5.95 ±0.25 5.94 ±0.27＊5.98 ±0.27＊5.99 ±0.29＊W－SCR(109/Q)6.63 ± 0.15 6.61 ± 0.14＊6.62 ± 0.12＊6.63 ± 0.11＊

2.5 病理组织学检查

连续给药30 d后及停药10 d后，对照组及各剂量给药组动物的心、肝、肾、肺、乳房未见明显的病理改变。

3 讨论

试验期间，各组动物的一般状况、饮食量、死亡情况均未见有与投药相关的异常变化，各剂量给药组体重增长情况与对照组相比无明显差异，脏器相对质量、血常规没有发生明显变化，病理组织学检查表明各剂量组动物的心、肝、肾、肺均未见有明显的病理改变。结果表明，以相当于临床每日用量的1倍、5倍和10倍剂量，连续灌胃给予大鼠乳宁口服液30 d，未见毒性反应。

[1]袁伯俊，王治乔.新药临床前安全性评价与实践[M].北京:军事医学科学出版社，1997:23－36.