不同时间注射艾赛那肽对2型糖尿病患者胃肠道反应的影响

李 彦，张先祥，罗 涌，王邦琼，王 怡

(重庆三峡中心医院内分泌科，重庆 404000)

近几年来，胰升血糖素样肽1(GLP－1)作为糖尿病治疗的新途径备受关注。GLP－1类似物、GLP－1降解酶抑制剂等类药物逐渐应用于临床，与既往的降糖药物作用机制存在较大不同，它在减轻体重、改善胰岛功能、减少低血糖事件等方面有一定优势。欧美国家的临床研究表明，对于二甲双胍和(或)磺脲类药物治疗不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，加用艾塞那肽5 μg或10 μg每天2次皮下注射，可显著改善其血糖控制，并可持续降低体重[1－2]。在亚洲人群(包括中国人)中完成的国际多中心研究也显示了相同的疗效[3]。艾塞那肽(exenatide)是第一个获得临床用药许可的GLP－l类似物，但最常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等，呈剂量依赖性[3]。在既往的临床治疗中，多采用减少每日药物剂量或延迟加量的方法来改善胃肠道反应，但血糖控制的疗效随之受到一定影响。根据艾赛那肽建议使用时间(餐前1 h内)，笔者对磺脲类药物治疗血糖控制不佳、已出现胃肠道反应的2型糖尿病患者分别在餐前即刻及餐前1 h皮下注射艾塞多肽，观察不同时间注射艾赛那肽对患者胃肠道反应的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年8月至2013年1月医院内分泌科确诊为2型糖尿病、单用磺脲类药物治疗糖化血红蛋白(HbA1C)不达标、且使用艾赛那肽治疗后出现胃肠道反应的患者30例。纳入标准:18～65岁;2型糖尿病，诊断符合1999年世界卫生组织(WHO)的糖尿病诊断标准;单用一种磺脲类药物2个月以上血糖不达标，HbA1C 7% ～10%;肝、肾功能正常;体重指数(BMI)24～27 kg/m2。排除标准:1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高渗状态;严重胃肠疾病、肝肾功能异常;有胰腺炎病史;胆结石;妊娠或半年内拟妊娠;合并恶性肿瘤。将患者随机分为2组，对照组14例，其中男 6例，女 8例，平均年龄(50.3±8.25)岁;试验组 16例，其中男7例，女9例，平均年龄(51.20±7.43)岁。将治疗及风险如实告知患者，患者均签署知情同意书，治疗方案经医院医学伦理委员会批准。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 干预措施

所有患者均给予个体化的饮食、运动指导，第1个月予艾塞那肽每次5 μg，每日2次，治疗1个月后改为每次10 μg。对照组于早晚餐前即刻行皮下注射，治疗组于早晚餐前60 min行皮下注射，出现恶心及呕吐的患者适当加用胃复安(每次10 mg，每日1～3次)对症处理，必要时适当补液以维持水电解质酸碱平衡。两组治疗均维持2个月。

1.3 评价指标

相关指标检测及计算:测量治疗前后体重、体脂，计算BMI、腰臀比(WHR);检测治疗前后血糖、HbA1C、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血肌酐(CREA)、丙氨酸氨基转移酶(AST)、空腹血糖(FBG)及糖负荷后2小时血糖(2hPBG)等生化指标的变化。其中血浆葡萄糖测定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1C测定采用高效液相色谱法(美国Bio－Rad药盒)，血脂测定采用酶法(浙江东瓯生物工程有限公司药盒)，体脂百分比(Body fat)用TBF－410体脂分析仪测定。

胃肠道反应评价标准:食欲分度，进食正常(－)，进少量固体食物(+)，进流食(++)，无法进食(+++);恶心分度，无恶心(－)，轻微恶心、不影响进食(+)，明显恶心、影响进食(++)，重度恶心，不能进食而卧床(+++);呕吐情况，完全缓解(CR)为每日0次，部分缓解(PR)为每日1～2次，轻度缓解为每日3～5次，无效(F)为每日多于5次。完全控制(CR)率分别为进食正常、无恶心、无呕吐的例数占总例数的百分比[4]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 15.0统计软件。正态分布计量资料以表示，且统计分析前均经过自然对数转换。各组治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用单因素ANOVA分析，胃肠道反应情况采用等级资料比较的秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。与治疗前比较，两组治疗后FBG，2hPBG，HbA1C，TC，TG，LDL－C 均明显降低(P＜0.05);而 HDL－C，CREA，AST等指标均无明显变化(P＞0.05);组间比较，FBG，2hPBG，HbA1C水平降低无统计学差异(P＞0.05)。两组胃肠道反应均在4周左右逐渐缓解，在第5周加量后部分患者再次出现食欲下降及恶心症状，但在第6周均已消失;首先消失的症状是呕吐，食欲改善最慢;试验组各项指标改善时间更早。两组患者均于第1周出现3次低血糖事件，试验组和对照组血糖范围分别为 2.5 ～3.8 mmol/L 和 2.6 ～3.7 mmol/L，按每人每天计算，低血糖发生率分别为0.33%和0.38%，组间比较无统计学差异(P＜0.05)。两组均无严重低血糖事件发生。

3 讨论

GLP－1是由肠道内分泌L细胞合成和释放，L细胞散在分布于小肠和大肠，在远端回肠和结肠的密集度最高。促胰岛素分泌因子(GIP)则是由主要分布在十二指肠的K细胞分泌。循环中的GLP－1和GIP呈现出伴随食物摄食时间的不同而分泌的特征，这可能与K细胞和L细胞在肠道分布的不同位置有关。GLP－1的分泌取决于食物的组成且呈双相性特征，早期相发生在食物摄取后很快的时间内，可持续15～30 min，晚期相持续1～2 h或更长。GIP的分泌只有单相性，即在摄食后短时间内就分泌，可能在随后的数小时内持续升高。在人体内，摄食1份液体状的葡萄糖负荷后5 min内就可以在十二指肠内检测到葡萄糖，这个发现与血循环中GIP和GLP－1的第一次快速性升高的时间相一致[5]。

表1 两组治疗前后观察指标比较(±s)

表1 两组治疗前后观察指标比较(±s)

注:与本组治疗前比较，＊P ＜0.05。

指标 试验组(n=16) 对照组(n=14)BMI(kg/m2)WHR Body fat(%)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL－C(mmol/L)HDL－C(mmol/L)AST(U/L)CREA(μmol/L)HbA1C(%)FBG(mmol/L)2hPBG(mmol/L)治疗前26.84 ± 1.42 0.88 ± 0.08 33.54 ± 6.44 3.65 ± 3.14 6.11 ± 1.25 1.56 ± 0.54 3.64 ± 1.01 26.21 ± 11.02 67.43 ± 12.12 8.36 ± 1.24 11.26 ± 2.01 14.21 ± 3.24治疗后22.94 ± 1.25＊0.81 ± 0.03＊27.56 ± 4.23＊2.98 ± 1.17＊5.10 ± 0.98＊1.45 ± 0.21＊3.35 ± 1.04 28.42 ± 11.34 66.25 ± 11.58 6.56 ± 1.04＊5.54 ± 1.02＊8.10 ± 2.32＊治疗前26.97 ± 1.51 0.89 ± 0.07 36.87 ± 4.36 3.77 ± 4.25 6.34 ± 2.01 1.64 ± 0.45 3.54 ± 1.12 25.98 ± 10.98 65.98 ± 13.24 8.40±1.31 11.04 ± 2.30 15.72 ± 3.57治疗后23.11 ± 0.87＊0.82 ± 0.05＊28.10 ± 3.87＊2.87 ± 1.17＊5.09 ± 1.04＊1.35 ± 0.11＊3.64 ± 1.12 26.45 ± 12.35 65.31 ± 10.98 6.45 ± 1.12＊5.42 ± 1.11＊8.21 ± 2.35＊

艾塞那肽是GLP－1天然类似物Exendin－4的生物合成制剂，目前众多临床研究结果均支持其可以血糖依赖性降糖;包括20多个国家的72项临床试验研究中的大多临床结果显示其有助于改善患者长期空腹和餐后血糖、糖化血红蛋白水平，此外还有继发性的体重减轻;2007年美国内分泌大会报道，其可作为甘精胰岛素的替代药物，用于治疗已接受单一口服降糖药物治疗的2型糖尿病[6]。

国外较多研究表明，艾塞那肽能通过减缓胃肠道蠕动，使食物吸收减慢、餐后血糖降低;且可增加饱足感，使食欲下降、体重减轻[1]。已完成的临床研究表明，患者对艾塞那肽一般耐受良好，最常见的不良反应为轻度到中度的胃肠道反应，主要是恶心和食欲减退。如在30周的安慰剂对照研究中，在5 μg组和10 μg组

恶心的发生率分别为39%和48%，主要发生于治疗早期(4～8周)，且随着疗程的延长而逐渐下降，仅少数患者因此而退出研究(5 μg 和 10 μg 组分别为 2% 和 4%)[7－8]。亚洲人群中恶心发生率明显低于白种人，10 μg组仅为25%[3]。本研究中胃肠道症状的缓解时间与之吻合，但无患者出现明显腹泻。

胃肠道反应的发生原因除了与GLP－1受体在胃肠道广泛分布、GLP－1受体激动剂延缓了胃排空及肠蠕动外，还可能与GLP－1受体激动剂使人产生饱腹感有关[2]。胃肠道反应是艾塞那肽的主要不良反应之一，既往研究证实其存在剂量依赖性[9]。为了缓解这一反应，艾塞那肽药品说明书中采用了首月5 μg/次、次月10 μg/次的特殊用法。笔者在实践中以往常采用延迟加量或减少给药次数的方法，但胃肠道反应仍较突出，且艾塞那肽降糖作用与剂量相关，延迟加量对降糖作用也有影响。本研究中，按照艾塞那肽药品说明书建议的给药时间范围，选择与进餐间隔不同的时间给药，发现进餐间隔1 h给药较餐前即刻给药的胃肠道反应缓解较快、症状较轻(P＜0.05)，而降糖效果及低血糖事件发生率无统计学差异(P＞0.05)，其原因可能与艾塞那肽皮下注射后的起效时间有关。艾塞那肽采用皮下注射给药，血浆半衰期达4 h，一次皮下注射后可在体内持续作用12 h，与生理性的GLP作用时间存在一定差异。2型糖尿病患者体内GLP分泌是减少的，但艾塞那肽提高的血液中GLP－1水平高于生理性GLP，引起了胃肠道不良反应。因此，遵照药品说明书要求的范围，用药时间为餐前1h，可能是更适合中国2型糖尿病患者的选择。鉴于本研究样本数相对较少，对人群的选择局限于本地就诊患者，虽然严格按照《中国糖尿病防治指南》的要求进行了较全面的饮食指导，采用全天总热量摄入中碳水化合物占50% ～60%、脂肪占20%左右、蛋白质占30%的饮食结构，但此饮食习惯局限于本地特征，是否能推论出代表中国人群的特征，尚需要更多的临床观察及研究证实。

表2 两组各时点胃肠道反应比较(试验组/对照组)

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