抗栓药物联合应用治疗糖尿病合并不稳定型心绞痛

沈秀云，夏 禹，赵苗苗

糖尿病合并不稳定型心绞痛 （unstable angina pectoric，UAP）病情严重，可恶化为急性心肌梗死或猝死。为此，笔者观察了糖尿病合并UAP患者联合应用抗栓治疗前后心绞痛发作频率与持续时间、硝酸甘油用量、心电图缺血等的变化以及出血风险，旨在探讨联合抗栓治疗糖尿病合并UAP的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2010￣06—2011￣06住院的2型糖尿病合并UAP患者（均符合UAP诊断标准）[1]170例。男88例，女82例；年龄40～79岁。选入标准：①空腹血糖<8 mmol/L，餐后2 h血糖<9 mmol/L；②年龄<80岁；③血压控制良好 （BP<180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）； ④无凝血功能障碍或血小板计数不低于100×109/L；⑤近6个月内无脑出血病史；⑥无严重贫血（血红蛋白高于90 g/L）；⑦无严重肝肾功能低下；⑧心功能分级Ⅲ级以上。患者心绞痛发作时常规心电图均有ST段压低、T波倒置、低平或双向改变包括心电图伪改善，部分患者心电图出现传导阻滞。

1.2 治疗方法 所有患者均在糖尿病治疗的基础上选择性给予硝酸酯类、β-受体阻滞剂、长效钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂类或血管紧张素受体拮抗剂类、他汀类药物、贝特类药物、醛固酮受体拮抗剂等常规治疗。在此基础上加用拜阿司匹林（德国拜耳公司生产，批准文号：国药准字 J20080078）0.3 g/d，1 d后改为 0.1 g/d， 氯吡格雷 （商品名：泰嘉，深圳信立泰药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20000542）75 mg/d，疗程3个月。低分子肝素（商品名：博璞青，天津红日药业有限公司，批准文号：国药准字H20000706）4000 U，1 次/12 h，腹壁皮下注射，疗程 7～10 d。观察出血情况及肝肾功能、血小板计数、血浆凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间；3个月内的心血管事件发生情况。

1.3 疗效判断 显效：心绞痛发作 （包括发作次数和持续时间）或硝酸甘油用量减少80%以上；有效：心绞痛发作或硝酸甘油用量减少50%～80%；无效：心绞痛发作或硝酸甘油用量减少＜50%。心电图恢复至正常范围或ST段的降低，经治疗后回升0.05 mv以上，或主要导联倒置T波变浅，由平坦变为直立，或房室及室内传导阻滞改善者，为有效；心电图基本与治疗前相同为无效。

2 结果

2.1 临床疗效 经过三联抗栓治疗2周疗效显示：①心绞痛的改善：显效129例，有效34例，退出7例；总有效率95.9%；②心电图的改善情况：显效119例，有效35例，退出7例；总有效率90.6%。

2.2 心绞痛发作及硝酸甘油用量情况 治疗前后心绞痛发作次数、心绞痛持续时间及硝酸甘油用量情况比较见表1，治疗前后比较有统计学差异（P<0.01）。

表 1 170例UAP患者治疗前后心绞痛发作次数及硝酸甘油用量s）

表 1 170例UAP患者治疗前后心绞痛发作次数及硝酸甘油用量s）

注：与治疗前比较，*P<0.01

硝酸甘油用量（mg/d）治疗前 5.89±1.45 9.57±1.92 6.73±1.74治疗后 1.80±0.90 1.33±1.28 2.33±1.19*组别 心绞痛发作次数（次/d）心绞痛持续时间（min/次）

2.3 出血情况及不良反应观察 170例中有3例在开始治疗时出现腹胀、恶心等症状，改为餐后服药后症状逐渐减轻。齿龈出血1例，黑便2例，皮肤瘀斑3例，腹部注射处瘀斑5例，退出7例。不良反应发生率6.5%。全组患者未发生泌尿道、呼吸道及颅内出血；患者肝肾功能、血小板计数（PLT）、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（ATPP）等在治疗前后均无明显变化。随访3个月再发心绞痛住院8例，无急性心肌梗死和猝死发生。心脏事件发生率为4.7%。

3 讨论

糖尿病合并冠心病心绞痛，其血管病变会更严重、更弥漫、受累血管更多[2]。不稳定型心绞痛的发病机制可能为不稳定斑块破裂、血小板粘附聚集、凝血因子激活和炎症触发导致冠脉不完全栓塞出现严重的心肌缺血缺氧。部分患者冠状动脉痉挛，斑块内出血等使冠状动脉狭窄在短时间内迅速发展，但未完全闭塞，导致了不稳定的心肌缺血状态[3]。内皮的功能状态和血小板对这些因素起重要作用。血栓形成的关键是血小板活化后的聚集和粘附，血小板的活化和聚集在引发和加重冠脉血栓形成中起关键作用，所以UAP的治疗应以抗凝和抗血小板为主[4]。抗血小板药物能防治动脉粥样硬化和血栓形成，不同抗血小板药物通过不同部位阻断血小板的粘附和激活，从而有效地预防血栓形成。阿司匹林是第一代抗血小板药物，有大量的循证医学证据，主要通过不可逆性抑制血小板环氧化酶l，阻碍花生四烯酸生成血栓素而发挥抗血小板作用[5]。氯吡格雷是新型的血小板抑制剂，为二磷酸腺苷（ADP）受体阻滞剂，可非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合，不可逆性抑制ADP受体，可直接抑制血小板聚集以及抑制凝血酶、胶原等诱导的血小板聚集[6]，因此与血小板结合后，抑制作用强而持久。阿司匹林和氯吡格雷分别通过阻断血栓烷介导和ADP介导的聚集通路而抑制血小板聚集，国际大型临床试验CRUE及CAPRJE证明氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗急性冠状动脉综合征可以降低及预防心血管复合终点事件的发生，尽管部分患者尤其是合并糖尿病者存在阿斯匹林和氯吡格雷抵抗，通过两者的联用增强抗血小板协同作用，阻断了其他血小板活化途径，或增加剂量改善了阿司匹林抵抗现象。低分子肝素美国心脏病学会（AHA）/美国心脏协会（ACC）和 ESC指南对 ACS治疗推荐是，在抗血小板治疗的基础上短期使用肝素，优于不用肝素。20世纪80和90年代几个临床试验证实UAP患者联合使用肝素和阿司匹林比单独使用阿司匹林预防死亡和心肌梗死有优势。Oler及其同事荟萃分析证实阿司匹林加上静脉使用肝素使死亡和心肌梗死的发生率降低1/3。低分子肝素比普通肝素有一些潜在的优势。其分子量为4000～6000，为带阴电荷的糖蛋白，抗凝作用为抗Xa比抗Ila更高的活性，是凝血酶生成减少，不明显延长活化部分凝血活酶时间，且被血小板因子4中和较少，住院期间不需要检测活化部分凝血酶原时间（aPTT），也很少增加血管通透性，因此甚少有出血等不良反应，故抗栓作用很强，而抗凝作用较弱，出血并发症较少，它还可促进内皮细胞释放纤溶酶原激活物，激活纤溶酶原，增强纤溶作用[7]。

本文结果显示，糖尿病合并不稳定型心绞痛患者在双重抗血小板治疗基础上加用低分子肝素治疗后，临床疗效明显，心绞痛发作次数、持续时间及硝酸甘油的用量明显减少，心电图有明显的改善，随访1个月心脏事件发生率低，未发生严重出血和其他不良反应，与国内外文献报道相一致[8-10]。笔者认为，拜阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素三药联合可产生协同的抗血栓效应，进一步减少心绞痛发作，改善临床症状，降低近期心脏事件的发生率，且安全性良好。

[1]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.不稳定型心绞痛诊断和治疗建议[J].中华心血管病杂志，2000，28(6)：409.

[2]Hammoud T，Tanguay JF，Bourassa MG．Management of coronary artery disease：therapeutic options in patients with diabetes[J]．J Am Coll Cardiol，2000，36（2）：355-365．

[3]杨丽华，赵彩霞.瑞舒伐他汀和水飞蓟宾对不稳定型心绞痛患者血脂水平及血清细胞因子的影响[J].实用临床医药杂志，2010，14(15)：58.

[4]Gurbel PA，Bliden KP，Hayes KM，et al.The relation of dosing to clopidogrel responsiveness and the incidence of high posttreatnent platelet aggregation in patients undergoing coronaryst enting[J].Am Coll Cardiol，2005，45(9)：1392.

[5]任宏生.氯吡格雷防治动脉粥样硬化缺血性疾病的研究进展[J].心血管病学进展，2006，27(3)：274.

[6]许锋成.氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛的临床研究[J].湖南中医药大学学报，2010，30(8)：29.

[7]Sabatine MS，Morrow DA，Montalescot G，et al.Angiographic and clinical outcomes in patients receiving low-molecularweight heparin versus unfractionated heparin in ST-elevation myocardial in farction treated with fibrinolyticsin the CLARIT Y-TIMI 28 Trial[J].Circulation，2005，112(25)：3846.

[8]赵玉文.氯吡格雷联合低分子肝素和阿司匹林治疗老年不稳定型心绞痛的疗效分析[J].中国医药导报，2009，6(16)：77.

[9]丁国斌，冯广智，马凌云，等.氯吡格雷、阿司匹林和低分子肝素联合治疗不稳定心绞痛40例[J].实用临床医药杂志，2007，11(5)：90.

[10]刘维平.氯吡格雷和阿司匹林联合治疗不稳定型心绞痛的临床观察[J].海南医学院学报，2006，12(5)：426.