乌司他丁对急性心肌梗死行急诊冠状动脉介入治疗后再灌注性心律失常的保护作用*

李琛，梁健球，许建强，吴庆庆，吴剑弟，赖绍斌，夏张青，周少雄

乌司他丁对急性心肌梗死行急诊冠状动脉介入治疗后再灌注性心律失常的保护作用*

李琛，梁健球，许建强，吴庆庆，吴剑弟，赖绍斌，夏张青，周少雄

目的：观察乌司他丁对急性心肌梗死(AMI)行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后再灌注性心律失常的影响，探讨乌司他丁与白介素-6、白介素-10、超氧化物歧化酶、QT间期离散度、校正后的QT间期离散度(QTcd)及缺血再灌注性心律失常的关系。

方法：选择AMI患者100例，随机分为常规PCI组 (n=50)与乌司他丁+PCI组 (n=50)，常规PCI组采用常规治疗方法，乌司他丁+PCI组在常规治疗方法的基础上加用乌司他丁治疗，比较两组患者的血清炎症因子白介素-6、白介素-10、超氧化物歧化酶的水平及QT间期离散度、QTcd和心律失常的发生率。

结果：乌司他丁+PCI组患者术后白介素-6水平及QT间期离散度、QTcd和心律失常的发生率明显低于常规PCI组，乌司他丁+PCI组患者术后白介素-10、超氧化物歧化酶水平明显高于常规PCI组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

结论：与常规PCI组相比，乌司他丁+PCI组恶性心律失常的发生率较低，这可能与乌司他丁+PCI组患者的白介素-6水平、QT间期离散度及QTcd较低，白介素-10、超氧化物歧化酶水平较高有关。

乌司他丁；急性心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗；缺血-再灌注损伤；心律失常

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:258.)

急性心肌梗死(AMI)患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)血管开通率可超过95%[1]，是目前治疗AMI最重要的手段。但是，冠状动脉再通后都将面临心肌缺血-再灌注损伤，表现为心肌再灌注后部分患者病情反而加重，出现严重心律失常、心功能不全、心原性休克、多脏器功能障碍，甚至出现心原性猝死等现象，影响患者预后及增加社会成本[2]，因此心肌缺血－再灌注损伤已成为一个亟待解决的重大的临床问题。乌司他丁是一种广泛的水解酶抑制剂，广泛应用于心肺复苏、体外循环下心外科手术等情况下心肌保护[3]。近期研究发现，QT 间期离散度代表心室肌复极不均一性和心电不稳定性的程度，能预测恶性心律失常和心原性猝死[4]。因此，本研究旨在观察乌司他丁对AMI行急诊PCI术后再灌注心律失常的影响，以进一步指导临床治疗。

1 资料与方法

连续选择2011-05至 2012-05在我院行急诊PCI的（发病后12 h内）AMI患者100例，其中男 58 例，女 42例，平均年龄(58.3±4.72)岁。均符合美国心脏病学会、美国心脏协会AMI诊断标准，且泵功能killips分级1～2级、能在发病后12h内以PCI术开通相关血管的，所选患者均无电解质紊乱，入院前24 h内未服用洋地黄、β受体阻滞剂及抗心律失常药物，均为窦性心律，既往无心房颤动、房室传导阻滞、安装心脏起搏器等病史。随机分为2组：常规PCI组（n=50）和乌司他丁+PCI组（n=50）。两组患者一般情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。表1

表1 两组患者一般情况比较[±s，例（%）]

表1 两组患者一般情况比较[±s，例（%）]

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂

常规PCI组（n=50）乌司他丁+PCI组（n=50）年龄（岁） 59.3±8.0 57.6±6.6性别（男/女） 28/22 30/20体重指数（kg/m2） 25.98±3.28 25.38±2.95合并高血压 42（84） 44（88）合并糖尿病 10（20） 9（18）吸烟 27(54) 28(56)有高血脂史 38(76) 40(80)冠状动脉病变支数一支 23（46） 25（50）二支 15（30） 16（32）三支 12（24） 9（18）术后冠心病二级预防β受体阻滞剂 22（44） 21（42）ACEI/ARB 43（86） 45（90）钙拮抗剂 8（16） 10（20）硝酸酯类 48（96） 49（98）他汀类 50（100） 50（100）拜阿司匹林 50（100） 50（100）氯吡格雷 50（100） 50（100）

常规PCI组所有AMI患者均在12 h内行急诊PCI术开通冠状动脉血管，同时术前均给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg及调脂药物，同时术后按照中华医学会心血管分会2001年修订的《AMI诊断和治疗指南》标准给予冠心病二级预防治疗。乌司他丁+PCI组是在常规PCI组的基础上进行乌司他丁干预：于PCI术前30 min及术中分别给予乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990134）30万单位静脉滴注，术后给予乌司他丁30万单位每天1次静脉滴注，连续3天。所有患者于术前（或静脉滴注乌司他丁前）、术后2 h、术后24 h、术后48 h、术后72 h抽取外周静脉血，离心取血清备检。本研究已获得我院伦理委员会批准。所有入组患者均已签署知情同意书。

血清白介素-6、白介素-10含量用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，用pg/ml表示其含量。试剂盒由美国A＆D公司提供。超氧化物歧化酶活力采用黄嘌呤氧化酶比色法测定。用U/ml表示其活力。试剂盒由南京建成生物工程研究所生产提供。所有入选患者术前、术后2 h、术后24 h、术后48 h、术后72 h均检查标准十二导联心电图，下壁心肌梗死患者加做V7～9及V3R～5R导联，测量并计算QT间期离散度。QT间期每个导联测3个心动周期取其平均值，T波终点判定根据：① T波与等电位线的交点。② T波与U波之间的切迹。③ T波下降值切线与等电位的交点，每例测量导联不少于8个。对入组患者进行72 h内连续心电监护，记录血管再通后心律失常情况，包括室上性期前收缩、室性期前收缩、室性心动过速+心室颤动发生情况。

统计方法：采用SPSS13.0软件包进行统计学处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

乌司他丁+PCI组患者术后白介素-6水平及QT间期离散度、QTcd和心律失常的发生率明显低于常规PCI组，乌司他丁+PCI组患者术后白介素-10、超氧化物歧化酶水平明显高于常规PCI组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表2

表2 两组患者血清炎症因子及氧化应激因子水平比较（±s）

表2 两组患者血清炎症因子及氧化应激因子水平比较（±s）

注：与常规PCI组相比*P＜0.05。QTcd：校正的QT间期离散度

常规PCI组（n=50）乌司他丁+PCI组（n=50）白介素-6(pg/ml)术前 3.28±0.26 3.31±0.35术后2h 4.33±0.42 4.01±0.32*术后24h 4.52±0.38 3.84±0.33 *术后48h 4.76±0.30 3.52±0.38 *术后72h 4.58±0.42 3.15±0.28 *白介素-10(pg/ml)术前 15.16±1.36 15.22±1.28术后2h 11.58±1.05 13.69±1.02 *术后24h 10.22±1.02 13.12±1.12 *术后48h 9.98±0.92 14.11±1.22 *术后72h 10.21±1.02 14.39±1.23 *超氧化物歧化酶(U/ml)术前 51.28±8.89 51.99±9.01术后2h 46.28±5.25 49.22±6.78 *术后24h 44.11±6.89 48.99±7.25 *术后48h 43.24±5.88 48.23±7.66*术后72h 42.25±6.98 47.82±7.45 *QT间期离散度（ms）术前 81.10±7.73 80.42±7.65术后2h 76.66±6.29 72.96±5.96*术后24h 70.40±5.71 66.46±5.62*术后48h 58.28±9.42 51.20±12.96*术后72h 55.26±9.00 48.90±12.71*QTcd（ms）术前 94.71±10.25 93.85±11.18术后2h 90.12±8.86 86.29±7.97*术后24h 82.38±7.22 75.12±6.78*术后48h 72.19±9.48 52.38±7.89*术后72h 70.25±8.94 50.18±6.93*心律失常发生率室上性期前收缩[例（%）]45（90.0） 35（70.0）*室性期前收缩 [例（%）]46（92.0） 28（56.0）*室性心动过速+心室颤动 [例（%）]19（38.0） 8（16.0）*

3 讨论

心肌持续性缺血可导致组织损伤和细胞死亡，再灌注后在改善心肌缺血的同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤，包括严重心律失常、心功能不全、心原性休克、多脏器功能障碍，甚至出现心原性猝死等现象，这一现象被称为心肌缺血-再灌注损伤[5，6]。近年来，随着急诊PCI术开通冠状动脉血管技术在AMI患者中的广泛应用，心肌缺血-再灌注损伤越来越受到人们重视。因此，本研究探讨乌司他丁对心肌缺血-再灌注损伤心律失常的保护作用。

目前心肌缺血-再灌注损伤发生机制尚未完全清楚，对心肌缺血-再灌注损伤的防治主要是从拮抗钙离子、清除自由基、抗中性粒细胞以及稳定细胞膜等方面着手[7]。中性粒细胞的激活是缺血-再灌注损伤的重要起始条件。白介素-6是内源性细胞调节因子，主要介导炎症反应。而白介素-10被认为是体内最重要的抗炎因子，可抑制单核细胞形成、释放致炎介质[8，9]。本研究中，患者行PCI术后，血清中白介素-6水平增高，白介素-10水平降低，与既往研究报道一致[10]，说明缺血再灌注使人体内的中性粒细胞激活、内皮细胞损伤，同时白介素-10的保护作用下降，从而引起大量炎症因子释放。心肌缺血-再灌注损伤期间，中性粒细胞在心肌微血管的集聚所造成的机械性堵塞是导致心肌“无复流”现象的主要原因[5，11]。因此，减少细胞因子的释放可以防止心肌细胞的损害。近来研究也证实了氧自由基和氧化应激是引起心肌缺血-再灌注损伤另一重要途径[12]，心肌缺血后再灌注不仅产生大量氧自由基，而且引发脂质过氧化作用，产生大量脂质过氧化物如丙二醛等。超氧化物歧化酶是氧自由基清除酶，再灌注损伤时体内超氧阴离子生成增多，超氧化物歧化酶便被大量消耗，机体清除氧自由基能力也随之减弱。因此，超氧化物歧化酶的含量能间接反映组织再灌注损伤的程度。本研究中，经乌司他丁治疗的PCI术后AMI患者，其血清白介素-6水平显著降低，血清白介素-10及超氧化物歧化酶水平较常规PCI术后AMI患者明显升高，说明经乌司他丁治疗后，炎症因子与氧自由基水平均得到明显改善，从而有效减少心肌缺血-再灌注损伤的程度，这可能与乌司他丁能有效抑制炎症因子及清除氧自由基的药理作用有关，目前国外也有动物研究表明乌司他丁通过抗炎效应对心肌缺血-再灌注损伤进行保护作用[13]。

细胞内钙超载是引起心肌缺血－再灌注性心律失常的重要因素之一[14，15]，钙超载细胞Na+-Ca2+交换被激活，增加潜在起搏点舒张后期的除极，产生期前收缩，增加了3期和复极后期、早期后除极发生率，增加了缺血区和非缺血区之间不同步和心肌电不稳定性，致使QT间期离散度及QTcd延长。QT间期离散度及QTcd增加心肌复极不均一性增加，为折返激动的形成提供了条件，导致恶性心律失常发生率增高。QT间期离散度及QTcd延长是患者发生心室颤动等不良心血管事件的主要因素之一[16，17]。本研究显示，在常规PCI开通血管的基础上加用乌司他丁治疗，QT间期离散度及QTcd明显降低，恶性心律失常及住院期间不良心脏事件明显减少，且随访过程中发现，不良心脏事件的发生情况也明显少于常规PCI治疗的患者，这可能与乌司他丁供能维持Ca2+的分隔化机制, 减轻Ca2+超载, 从而减轻其所致的心肌电不稳定性，降低QT间期离散度及QTcd，减少恶性心律失常的发生率。

综上所述，AMI患者早期应用乌司他丁，通过降低血清白介素-6水平及QT间期离散度、QTcd，升高白介素-10、超氧化物歧化酶水平，从而显著降低了患者恶性心律失常及住院期间不良心脏事件的发生率，对缺血-再灌注心肌起到了保护作用，为临床PCI术后AMI的缺血再灌注损伤的防治提供新的手段。

不足之处：由于资金有限，本研究样本例数较少，同时未进行后续的危险因素分析，不能充分说明乌司他丁对AMI行急诊PCI术后再灌注损伤的心肌有确切的保护作用，但本研究结果为我们进一步研究乌司他丁对再灌注损伤心肌的保护作用机制提供了方向。本团队将继续深入该课题研究，扩大样本量，延长研究时间，继续观察PCI术后30天内的临床终点事件是否有不同，以进一步探讨乌司他丁在AMI患者行急诊PCI时的应用，是否能确切保护再灌注损伤心肌以及对该部分患者预后有积极的作用。

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Protective Role of Ulinastatin on Reperfusion Injury Caused Arrhythmia in Patients of Acute Myocardial Infarction With Emergent Percutaneous Coronary Intervention Treatment

LI Chen, LIANG Jian-qiu, XU Jian-qiang, WU Qing-qing, WU Jian-di, LAI Shao-bin, XIA Zhang-qing, ZHOU Shao-xiong.
Department of Cardiology, The Second People’s Hospital of Foshan,Foshan (528000), Guangdong, China

LIANG Jian-qiu, Email: ljqwqq@126.com

Objective: To observe the protective role of ulinastatin on reperfusion injury caused arrhythmia in patients of acute myocardial infarction (AMI) with emergent percutaneous coronary intervention (PCI) treatment, and to explore the relationship between ulinastatin and the levels of interleukin-6 (IL-6), IL-10, superoxide dismutase (SOD), QT dispersion (QTd) and corrected QT dispersion (QTcd).

Methods: A total of 100 relevant patients were randomly divided into 2 groups, Routine PCI group, and PCI + ulinastatin group, in which the patients

additional ulinastatin injection. n=50 in each group. The levels of IL-6, IL-10, SOD,QTd, QTcd and the occurrence rate of arrhythmia, cardiac event and sudden death were compared between 2 groups.

Results: Compared with Routine PCI group, PCI + ulinastatin group showed lower levels of IL-6, QTd and QTcd,decreased occurrence rate of arrhythmia and sudden death; while higher levels of IL-10 and SOD, P＜0.05 respectively.

Conclusion: Ulinastatin may decrease the levels of IL-6, QTd and QTcd; increase the levels of IL-10 and SOD in AMI patients with PCI treatment, and therefore reducing the incidence of aversive arrhythmia and in-hospital cardiac event．

Ulinastatin; Acute myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Ischemia-reperfusion injury;Arrhythmia

广东省心血管用药研究基金（项目编号：2011X32） 中国医师协会阳光心血管研究基金（课题编号：SCRFCMDA201234）

528000广东省，佛山市第二人民医院 心内科

李琛 住院医师 硕士 主要从事心内科方面研究 Email: lichenkiwi@126.com 通讯作者：梁健球 Email: ljqwqq@126.com

R54

A

1000-3614（2013）04-0258-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.007

2012-11-29）

（编辑：王宝茹）