硫辛酸注射液治疗百草枯中毒所致肺损害的临床研究

于明克 焦丽强

(中国人民解放军第二五一医院急救中心，河北 张家口 075000)

百草枯(paraquat，PQ)商品名为克芜踪，是一种速效、非选择性、触杀性除草剂［1］，除草效果好，极少残留，土壤分解快，多年来广泛应用，不影响周围环境，是目前世界上第二大吨位除草剂品种［2－3］。百草枯属于中等毒类农药，对皮肤、肺脏、肝脏、肾脏等全身多器官均有不同程度的损伤，其中以肺毒性最为突出，肺纤维化是百草枯中毒死亡的主要原因［2，4－6］。目前，利用硫辛酸治疗百草枯中毒所致肺损害的国内外报道相对较少。2007－08—2012－08，我们运用硫辛酸注射液治疗急性百草枯中毒所致肺损害33例，并与一般常规治疗33例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部66例均为我院急救中心PQ中毒患者，均有明确的口服PQ自杀病史，随机分为2组。治疗组33例，男15例，女18例;年龄13～65岁，平均(25.8±8.8)岁;服药量20～200 mL，平均(78.6 ±29.4)mL;服药后至就诊时间(11.5±3.6)h;入院时发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)7例，多器官功能障碍综合征(MODS)8例;肺部影像学表现:点状片影3例，磨玻璃影4例。对照组33例，男16例，女17例;年龄13～65岁，平均(24.6±8.4)岁;服药量20～200 mL，平均(77.6 ±28.9)mL;服药后至就诊时间(11.3±3.8)h;入院时发生ARDS 6例，MODS 5例;肺部影像学表现:点状片影4例，磨玻璃影5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断依据

1.2.1 诊断标准 ①有明确口服百草枯史;②临床表现:轻者胸痛、咳嗽、气急，部分患者常合并有自发性气胸或皮下气肿;重者呼吸窘迫、发绀、严重呼吸困难、肺水肿，直至呼吸衰竭;③在7～28 d迟发不可逆的肺间质纤维化，晚期出现肺泡内和肺间质纤维化，这种表现被命名为“百草枯肺”［7－8］。

1.2.2 排除标准 有肝硬化晚期、重症肝炎及既往有肺部疾病患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 一般性治疗:①立即催吐、清水洗胃。有条件者可加入漂白土反复洗胃，同时给予甘露醇导泻、活性炭吸附。②防止肺损伤。应用维生素C、还原型谷胱甘肽、甲泼尼龙、维生素E等，清除氧自由基。③加速毒物排泄、血液净化治疗。④禁止吸氧或避免高浓度氧吸入，因氧气疗可加速氧自由基形成，促进死亡，故一般在动脉血氧分压＜5.33 kPa(40 mmHg)时予＞21%浓度氧气治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用硫辛酸注射液(江苏神龙药业有限公司，国药准字H20059737)0.6 g加0.9%氯化钠注射液250 mL中，每日2次静脉滴注。

1.4 检测指标 ①比较入院时、第7 d、第14 d胸部CT影像学变化。②病情转归:2个或2个以上器官功能障碍，无干预情况下不能维持内环境稳定的为MODS，比较2组的死亡率。③动态监测血气分析:以氧分压低于健康人参考值下限者［p(O2)=100－0.3×年龄+5(mmHg)］为低氧血症，氧分压低于8.0 kPa(60 mmHg)为呼吸衰竭。氧合指数≤40.0 kPa(300 mmHg)为急性肺损伤(ALI)，氧合指数≤26.7 kPa(200 mmHg)为ARDS，比较需要机械通气的例数。

1.5 统计学方法 应用SPSS 15.0统计软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验;计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组不同时间胸部CT片表现比较 见表1。

表1 2组不同时间胸部CT片表现比较 例

由表1可见，2组治疗第1 d肺损害总发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗第7、14 d，治疗组肺损害总发生率均低于对照组(P＜0.05)。

2.2 2组发生呼吸系统异常［即低氧血症、Ⅰ型呼吸衰竭、急性肺损伤(ALI)、ARDS、机械通气］情况比较 见表2。

表2 2组发生呼吸系统异常情况比较 例(%)

由表2可见，治疗组低氧血症、Ⅰ型呼吸衰竭、ALI、ARDS及机械通气发生率低于对照组(P＜0.05)。

2.3 病情转归 对照组发生MODS 20例(60.61%)，治疗组10例(30.30%)，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05);对照组临床死亡 17例(51.52%)，治疗组 11 例(33.33%)，2 组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，治疗组低于对照组。

3 讨论

百草枯进入机体后可经细胞膜的双胺和多胺转运体为肺Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞主动摄取，从而选择性聚集于肺，经亚甲基四氢叶酸还原酶(NADPH)氧化－还原系统产生大量的活性氧类自由基，耗竭NADPH等还原物质，损伤细胞膜、线粒体膜等生物膜及脱氧核糖核酸(DNA)和功能蛋白质，引发脂质过氧化，造成肺组织损伤和肺间质不可逆性广泛纤维化，破坏细胞内的钙稳态［9］。

硫辛酸属于维生素B族的物质，也是一些微生物的内源性生长因子。外源性硫辛酸具有抗炎症及抗氧化作用［10］。百草枯中毒所致肺损伤是因炎症作用和氧化损伤起到了关键作用，而硫辛酸在抗氧化和抑制炎症递质方面有明显的功能，其作用机制主要为:①硫辛酸治疗百草枯中毒的炎症机制主要通过减少了脂多糖(LPS)产生的炎症因子聚集过程，使肿瘤坏死因子(TNF－α)减少，从而TNF－α抑制水通道蛋白－5的减少，逐渐使磷脂酰胆碱降解减少，使肺泡表面活性物质得以增多，从而使在炎症损伤过程中的肺泡顺应性变大，降低了肺泡表面张力，起到了相应的保护机制。②硫辛酸本身就是一个抗氧化剂，能有效清除氧自由基和抗脂质过氧化，使超氧化物歧化酶(SOD)消耗和丙二醛(MDA)的聚集减少，从而使肺部血管内皮渗透性降低，有效地保护了血管内皮，肺部组织进一步得到保护［11－12］。③硫辛酸治疗百草枯中毒的免疫调节机制主因通过环磷酸腺苷(cAMP)以及蛋白激酶A途径来达到，硫辛酸能刺激人类T淋巴细胞、自然杀伤细胞等产生cAMP产物，在急性炎症中cAMP同时发挥了免疫调节剂的作用。在通过cAMP信号途径的过程中，白细胞介素(IL)以及Th2淋巴细胞等的参与使得在炎症过程中产生的诸如前列腺素E2等促炎症介质的产量改变，从而使得血管内皮得到不同途径的改善以及保护。而cAMP也能进一步激活蛋白激酶A(PKA)途径从而发挥免疫调节作用，在cAMP/PKA途径中，加入硫辛酸治疗后明显改变相关的免疫调节，抑制IL－6、IL－7产生，并可能促进合成IL－10，在一系列免疫进程中，硫辛酸作为一个内源性的物质，对人体是比较安全的，硫辛酸加入治疗的同时，通过以上的cAMP/PKA途径来达到免疫调节的作用，对于炎症产生之前，产生细胞因子层面的改变，有效达到体内的保护作用，并能进一步拮抗在中毒过程中产生组织损伤，特别是肺组织损伤等［13］。

本组病例早期表现为肺纹理增多等表现，继而表现出肺部点状影、肺泡炎、肺纤维化等明显增多，2周内出现严重肺损害的病例治疗组占36.36%，对照组占63.64%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，而治疗组死亡率低于对照组(P＜0.05)，说明硫辛酸注射液治疗百草枯中毒致肺损害疗效较佳，临床上可推广使用。

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