加味附子理中汤对慢性肾脏病患者血清纤维化指标及转化生长因子β1表达的影响※

谢永祥 龙春莉

(广西中医药大学第一附属医院肾内科，广西 南宁 530023)

目前，我国慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发病率有逐年增高趋势，肾纤维化是所有CKD进行性发展的共同通路，因此肾纤维化的防治工作显得十分重要。中医药在抗肾纤维化、保护肾功能方面有着一定作用。2010—2013年，我们应用加味附子理中汤治疗CKD 50例，并与双嘧达莫片治疗50例、健康组40人对照，观察加味附子理中汤对CKD患者血清纤维化指标及转化生长因子β1(TGF－β1)表达的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 CKD及其分期标准均参照《内科学》［1］，无心、肝、肺等其他重要脏器疾患。

1.2 一般资料 全部100例均为广西中医药大学第一附属医院肾内科住院患者，随机分为2组。治疗组50例，男33例，女17例;年龄18～60岁，平均(36.28±7.51)岁;病程2～9年，平均(5.62±3.12)年;CKD 分期:1期15例，2期25例，3期10例。对照组50例，男32例，女18例;年龄19～58岁，平均(37.21±9.01)岁;病程 2～8年，平均(5.12±2.21)年;CKD分期:1期14例，2期26例，3期10例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。同时选取广西中医药大学第一附属医院健康体检者40人作为健康组，男20人，女20人;年龄18～60岁，平均(36.33 ±7.21)岁。

1.3 治疗方法 2组均结合对症治疗，伴有高血压者予血管紧张素转换酶抑制剂治疗，将血压控制在17.29/10.64 kPa(130/80 mmHg)以内;伴水肿者予利尿治疗。

1.3.1 对照组 予双嘧达莫片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020225)50 mg，每日3次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用加味附子理中汤。药物组成:制附子(先煎)10 g，干姜6 g，人参10 g，白术15 g，丹参10 g，莪术10 g，红花10 g。日1剂，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗3个月。

1.4 观察指标及方法 应用放射免疫法检测血清纤维化指标透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(C－Ⅳ)、Ⅲ型前胶原(PC－Ⅲ)，试剂盒由天津九鼎医学生物工程有限公司提供，严格按说明书操作。应用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测外周血中TGF－β1含量，试剂盒由北京天象邦定生物医学科技有限公司提供，严格按说明书操作。

1.5 统计学方法 应用 SPSS 11.0统计软件包进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ变化比较 见表1。

表1 2组治疗前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ变化比较μg/L，±s

表1 2组治疗前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ变化比较μg/L，±s

与健康组比较，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;与本组治疗前比较，△P ＜0.05;与对照组治疗后比较，#P ＜0.05

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由表1可见，CKD患者治疗前血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ均较健康组明显升高(P ＜0.05，P ＜0.01)。治疗组治疗后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ均较本组治疗前、对照组治疗后下降(P＜0.05)。对照组治疗前后血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 2组治疗前后TGF－β1含量变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后TGF－β1含量变化比较

由表2可见，CKD患者治疗前TGF－β1含量较健康组明显升高(P＜0.01)。2组治疗后TGF－β1含量均较本组治疗前下降(P＜0.01)，且治疗组下降更明显(P＜0.05)。

3 讨论

随着近年来对CKD患者肾纤维化认识的不断深入，对CKD的病因研究有了重大进展，目前研究发现，TGF－β1是导致肾纤维化的主要细胞因子，它控制着细胞外基质(ECM)的合成和降解［2－3］。HA 是蛋白多糖的一种，LN属糖蛋白，而PC－Ⅲ、C－Ⅳ是胶原蛋白的主要成分，血清中这些成分的增高，在一定程度上反映血清纤维化的增强［4］。本研究结果表明，CKD患者存在血清 HA、LN、C－Ⅳ、PC－Ⅲ及外周血中TGF－β1含量异常升高，血清HA、LN、C－Ⅳ、PC－Ⅲ升高与TGF－β1含量异常有相关性。肾活检是诊断肾纤维化的金指标，但其创伤性和局限性限制了其在临床上的开展。目前，尚无检测肾纤维化的血清学指标，反应ECM成分的血清HA、LN、C－Ⅳ及PC－Ⅲ可以作为肾纤维化的有意义的检查指标。

中医学无肾纤维化这一表述，中医学认为各种肾脏疾病之所以缠绵难愈，主要由于疾病迁延反复不愈，导致脾肾严重受损，当泄不泄，日久化浊，瘀血互结。基本病机在于脾肾亏虚，浊瘀互结［5］。我们根据中医理论，结合CKD病因病机，应用加味附子理中汤温阳健脾，化浊通络。方中制附子、干姜温阳健脾，人参补中益气，白术燥湿健脾化浊，丹参、莪术、红花活血化瘀。本研究结果表明，治疗组血清HA、LN、C－Ⅳ、PC－Ⅲ及外周血中机制，可能是能够抑制动物佐剂性关节炎的炎症发展，对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用，对快速增长的上皮细胞、TGF－β1含量明显下降，而对照组血清纤维化指标无明显改善，说明加味附子理中汤对缓解CKD病情、控制肾纤维化进程有较好疗效。肾纤维化病机与细胞因子的作用、细胞外基质的沉积、细胞凋亡、脂质代谢紊乱等因素有关。目前研究表明，加味附子理中汤对外周血中CD4+、CD8+具有双向调节作用，使过高或过低的CD4+/CD8+比值恢复正常并维持两者的平衡，能降低TGF－β1含量［6］。补肾药有减少T淋巴细胞凋亡、增强细胞免疫、维持免疫稳态的功能［7］。而活血化瘀中药通过改善血流动力学，抑制胶原表达，从而达到抗肾纤维化的作用［8］。这些可能是加味附子理中汤治疗CKD发挥疗效的主要机制。

在中医理论的指导下，借助现代医学的研究成果，深入研究加味附子理中汤抗肾纤维化的作用机制，研究出临床长期使用的新剂型，这将为中医药在防治肾纤维化方面开辟广阔的前景。

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