125I放射性粒子组织间植入治疗肝癌的研究进展

曹 阳，刘 桦，吴 念

(重庆市第五人民医院普外科，重庆 400062)

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，起病隐匿，恶性程度高，发展快，大多数患者就诊时已经到中晚期，手术切除率低，术后复发转移十分常见[1-4]。当前需寻找新的方法配合手术综合治疗肝癌。放射性粒子组织间植入是近距离放疗(Brachytherapy)的一种，指把放射性同位素制成种子(Seed)，通过外科手术将其植入到肿瘤组织中，利用同位素衰变产生的各种射线杀伤肿瘤细胞，直至衰变结束。放射性粒子植入为肝癌的治疗提供了一条新的有效的途径，尤其是碘-125粒子(125I)的应用，在全球范围内引起了越来越多研究者的重视[5-7]。

1 125I放射性粒子植入治疗肝癌的生物学特点

肝细胞癌放射生物学观念的改变为肝癌放射治疗的开展奠定了理论基础，目前认为肝细胞肝癌的放射敏感性与低分化鳞癌相似。Zeng等[8]引用L-Q模式，通过集落细胞生存曲线，得出肝细胞癌的α/β比值为11.2 Gy，这数值相当于低分化鳞癌(如鼻咽癌)，认为肝细胞肝癌属于放射敏感肿瘤。

1125I粒子是一种人工合成的新型放射性同位素，由124Xe吸收1个中子并以电子俘获方式变为125I，它是含有吸附活性125I钯丝和钛合金外壳组成，外形呈圆柱型，总长4.5 mm，直径0.8 mm。单个粒子活度为0.3～1.0 mCi，释放27.4～31.4 keV的X射线和35.5 keV的γ射线，这种低剂量率持续性照射能破坏肿瘤细胞核DNA双链，使肿瘤失去增殖能力，还可以延缓增殖细胞的周期进程，提高正常组织亚致死性损伤的修复能力，而且能引起细胞周期再分布，增强癌细胞对放射线的敏感性[9]。肿瘤生长中，只有少部分细胞持续繁殖，且G0期细胞对射线不敏感，G1期和S期肿瘤细胞对γ射线反应差，只有G2期和M期对放射线敏感，因此少量γ射线即能破坏肿瘤的繁殖能力。125I粒子的另外一个特点是半衰期长，约为60.2 d，可通过持续辐射导致抑制癌细胞生长。125I粒子辐射距离短，有效杀伤半径为10～15 mm，组织穿透力为17 mm，组织剂量遵循距离反平方定律，靶体积治疗外剂量迅速衰减，靶区与正常组织剂量比增加，从而最大限度杀伤肝癌组织和保护正常肝组织，对常规外照射不能杀伤的肿瘤干细胞，经过足够剂量和足够半衰期，能使肿瘤细胞完全失去繁殖能力，从而达到较彻底的治疗效果[10]。125I粒子衰变产生的γ射线穿透力弱，在组织和铅中的半价层为20 mm和0.025 mm，医护人员易于防护，治疗后患者不用单独隔离，周围人群也不用特异防护。

2 125I放射性粒子植入治疗肝癌的作用机理

放射性同位素利用其释放低能量光子产生的χ、β、γ等射线持续照射肿瘤细胞，破坏肿瘤细胞的DNA合成，影响肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡，有效控制肿瘤细胞的增殖、修复，从而达到治疗肿瘤的目的[7,9,10]。125I粒子所释放的γ射线能够直接损伤肝癌细胞的DNA，破坏癌细胞DNA合成，使双键断裂，使核酸内切酶活化。Ma等[7]发现持续低能量的125I粒子照射，能改变DNA甲基转移酶的表达模式，诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。125I粒子释放的低线性能量传递(Linear energy transfer，LET)射线电离癌细胞内的水分子，产生自由基(H+、H2O2、OH-、O2-)，与细胞核酸、蛋白等分子相互作用，引起组织细胞损伤，而致组织中的肿瘤细胞失去繁殖能力而凋亡[10]。此外，125I放射性粒子植入可以明显降低肿瘤VEGF、MVD的表达，可以有效地破坏植入粒子边缘肿瘤组织的微血管，有效地抑制血管形成并减少肿瘤组织的血液供应，从而达到灭活植入粒子边缘肿瘤组织的目的[11]。125I粒子组织间永久植入治疗肝癌，还可能与p53基因、细胞信号传导通路关，有待实验证实。

3 125I放射性粒子治疗肝癌的实验研究进展

125I治疗肝癌的基础实验研究相对较少，国内外文献中只有少量报道。研究者主要侧重于细胞、动物实验的放疗疗效和作用机理的研究，显示125I粒子植入在细胞、动物模型中明显抑制肝癌生长，其作用机理是125I持续释放低能量γ射线，损伤肝癌细胞DNA合成，诱导癌细胞凋亡和抑制肿瘤血管形成。在125I粒子组织间植入近距离放疗下，凋亡是肿瘤细胞死亡的主要形式。赵媛等[11]用125I粒子植入对人肝癌细胞裸鼠HepG2移植瘤的杀伤作用及机制中发现，125I粒子组织间植入治疗可通过下调Bcl-2/Bax的比值促进裸鼠HepG2肝癌细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的生长；诱导肝癌细胞凋亡的程度及抑制肿瘤生长的效果均在一定剂量范围内与剂量成正比。通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)等诱导肿瘤细胞凋亡[12]。125I粒子放射治疗还能增强肝癌患者抗肿瘤细胞免疫反应，Xiang等[13]对68例肝癌患者，随机分为125I联合手术治疗组(治疗组)和单纯手术切除组(对照组)，观察手术前后免疫指标的变化，结果显示：两组患者术后CD3(+)和CD4(+)免疫细胞，细胞因子IL-4、IL-10、IL-12和IFN-γ有显著性差异，证实125I放射性粒子植入通过增加CD3(+)和CD4(+)免疫细胞表达和促进Th2/Th1比例变化增强肝癌患者抗肿瘤反应。

4 125I放射性粒子植入在肝癌中的临床应用

组织间内放射治疗从20世纪90年代开始应用于临床，既能提高肿瘤的照射剂量，又能最大限度的减少对正常组织的损伤。125I粒子植入可使放射源贴近肝肿瘤，区域内杀伤剂量大，正常肝组织放射损伤较小，避免了副反应的发生，在原发性中晚期肝癌、肝转移癌、肝门区及汇管区肝癌中广泛应用，能有效控制肝癌的局部复发和生长，提高了肝癌治疗的有效率和生存率，改善患者的生活质量。

4.1125I粒子植入治疗原发性中晚期肝癌125I粒子永久性植入治疗中晚期不可切除的原发性肝癌，或术后残余病灶有效，具有微创、副作用小、短期局部控制率高、提高生存率等优点。Mohnike等[14]在影像技术(CT或B超)引导下放射性粒子植入，高剂量率组织间近距离照射治疗肝硬化性中晚期肝癌安全、有效，总有效率在80%左右。Nag等[15]对64例不可手术切除，或术后残余病灶，或转移灶的患者进行125I粒子永久植入，结果发现，1、3、5年的肝内肿瘤局部控制率分别为44%、22%和22%，1、3、5年的总体生存率分别为73%，23%和5%，其中一位患者存活了7年半。Liu等[16]在MRI引导下125I组织内植入治疗23例患者，65个肝癌病灶，其中22个病灶(占33.8%)完全缓解，24个病灶部分缓解(占36.9%)，9个病灶无变化(占13.8%)，10个病灶加重(占15.4%)，术后AFP下降，未见严重并发症，提示MRI引导125I放射性粒子植入治疗原发性肝细胞肝癌有效且可行。Zhang等[17]研究证实，CT引导的125I粒子植入治疗肝癌行肝移植术后的患者，能有效控制肝内肿瘤复发率，和(或)降低肝外转移率，具有微创、短-中期局部控制效果好、并发症少等优点。

4.2125I粒子植入在原发性肝癌门静脉癌栓中的临床应用 原发性肝癌患者伴门静脉癌栓一直是临床治疗的难点，125I粒子永久植入治疗肝癌伴门静脉癌栓患者是一种新的方法。Luo等[18]对32例伴有门静脉癌栓的肝癌患者施行125I血管内支架植入加化疗栓塞，结果显示，患者3个月、6个月、1年的存活率分别为96.4%、67.4%、39.3%，而且支架通畅率分别为96.7%、83.4%、83.4%。说明125I粒子支架血管内植入联合化疗栓塞治疗肝癌伴门静脉癌栓安全、可行。Li等[19]证实，125I放射性粒子永久植入联合化疗栓塞治疗门静脉癌栓疗效显著，有效率达88.5%，中位生存时间达7.9个月，提示中晚期肝癌合并门静脉癌栓时，125I粒子联合肝动脉化疗栓塞安全可行，并可延长门静脉再狭窄时间。

4.3125I粒子与其他手段联合治疗肝癌 手术、放疗、化疗、射频消融、经肝动脉化疗栓塞、HIFU等治疗手段综合应用是目前治疗肝癌的主要策略。125I放射性粒子组织间永久植入是近年来兴起的新的治疗手段，能与其他治疗方法联合综合治疗肝癌，表现出较好的治疗效果和应用前景[20]。Liu等[21]采用射频消融联合125I放射性治疗中晚期肝癌，特别是125I粒子植入治疗大血管周围的癌组织，安全方便，取得较好临床疗效，AFP明显下降。

5 展望

125I放射性粒子组织间植入在前列腺癌的治疗中已经较为成熟，亦为肝癌的治疗提供了新的思路，有较好的局部控制率，改善患者生活质量，提高生存率，具有微创、精度高、并发症少等优点，临床上显示出广阔的应用前景。125I粒子植入治疗肝癌的远期效果缺乏前瞻性研究，国际上没有确定植入粒子的精确计量标准，如何提高125I粒子放疗对肝癌细胞的敏感性，降低对正常肝组织的敏感性，以及如何评估125I粒子联合手术、化疗栓塞、化疗药物、生物治疗的疗效为临床服务将是今后研究的热点。

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