髋关节置换术后假体松动的原因及机制分析

梁刚，张志强

（山西医科大学第二医院骨科，山西 太原 030001）

全髋关节置换术作为一种成功的外科手术，是目前治疗陈旧性股骨颈骨折、股骨头缺血性坏死、退行性骨关节炎、类风湿关节炎及强直性脊柱炎、髋关节强直和先天性髋关节脱位等最常用的方法。它能够有效消除关节疼痛、改善关节功能、纠正畸形和稳定关节，从而提升患者生活质量。

人工髋关节置换术后假体松动包括了无菌性松动和感染性松动。感染性松动的机制较为明确，主要由感染所致，随着手术技术的不断发展和围手术期规范化处理的不断完善，感染和髋关节脱位等术后近期并发症的发生率已明显降低。而随着手术例数增多和随访时间延长，远期并发症的发生率却在不断上升，其中术后假体的无菌性松动已成为了导致人工髋关节置换手术失败的最常见原因之一。

人工髋关节置换术后无菌性松动机制较为复杂，目前尚未完全明确，许多学者仍在努力探索。戴尅戎［1］认为，人工关节松动机制中生物学因素、机械性因素以及患者自身因素等是其重要因素。此外，Parvizi等［2］认为人工关节假体的松动与假体的设计与选择、手术技术以及术后活动锻炼等因素有关。人工关节的材质与骨水泥也在一定程度上影响人工关节的稳定性和生存率。

1 生物学因素

1.1 细胞生物学机制 根据研究提示，磨损颗粒引发假体周围的骨溶解是由多种细胞参与的结果，其中可能存在着一个复杂的网络状发病机制。虽然这一发病机制有多种不同类型的单一细胞参与，但是各类细胞之间的相互作用，最终决定了磨损颗粒的细胞微生物效应。

1.1.1 巨噬细胞 研究表明，巨噬细胞被认为是磨损颗粒靶向作用过程中最重要的细胞。对在骨溶解区获取的界膜组织进行检测，可发现大量巨噬细胞，以及巨噬细胞内含有大量磨损颗粒，表明吞噬功能被活化。Suzuki等［3］对巨噬细胞系或细胞株进行体外培养，发现巨噬细胞对磨损颗粒的吞噬，并伴有炎症介质如前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、白介素1（interleukin－1，IL－1）、白介素6（interleu－kin－1，IL－6）以及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）的诱导。磨损颗粒的大小、构成、表面积和体积等参数均可影响巨噬细胞的吞噬作用。对假体周围骨溶解组织进行检查，可发现基质金属蛋白酶和其他蛋白酶激酶表达水平增高，提示细胞外基质蛋白激酶可导致骨组织的溶解。在骨溶解的动物模型中可以看到聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate，PMMA）颗粒、金属、聚乙烯均可引发炎性细胞因子的大量生成和巨噬细胞的浸润［4］。

1.1.2 破骨细胞 破骨细胞（osteoclasts，OCs）是一种由前体破骨细胞（osteoclast precursors，OCPs）分化而来的唯一具有骨吸收能力的多核细胞，属于单核巨噬细胞系。磨损颗粒可能通过与巨噬细胞及成纤维细胞共同作用，进而激活趋化因子的表达，使OCPs向假体周围募集。前体破骨细胞向破骨细胞分化是一个复杂过程，其中包括磨损颗粒对OCPs的直接作用，和借助假体周围的巨噬细胞以及其他类型细胞，通过细胞因子发挥的间接作用。直接作用包括钛颗粒有效抑制OCPs中抗破骨细胞形成的γ－干扰素传导途径，以及钛颗粒和PMMA颗粒通过抑制IL－6的信号传导进而抑制OCPs的分化。间接作用包括磨损颗粒介导的相关因子（TNF－α、IL－1等）通过调整RANKL／OPG的比值进而介导OCPs向OCs的分化［5］。

1.1.3 成骨细胞 正常情况下骨的吸收和形成相互平衡，以维持内环境的稳定和骨的重塑。在研究OCs被磨损颗粒激活的同时，考虑磨损颗粒对骨的形成是否有抑制作用从而导致骨溶解同样具有意义。由于目前对于成骨细胞在骨溶解过程中所起的作用未引起足够重视，因此研究多局限于磨损颗粒与细胞之间相互作用的体外培养模型。过去的研究发现，聚乙烯颗粒及金属能使成骨细胞中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的产生降低，除此之外，PMMA骨水泥颗粒能使成骨细胞的增殖降低，以及钛颗粒还能介导细胞凋亡从而使骨细胞的活性降低等［6］。

1.1.4 淋巴细胞 假体设计的不合理可能导致了金属假体特有的淋巴细胞反应。对于骨自身稳定的调节，T淋巴细胞是关键因素之一，它能产生促OCs生成及抗OCs生成的细胞因子，在核因子κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor－κB ligand，RANKL）相关的骨丢失疾病以及类风湿关节炎等炎性骨侵蚀性疾病中起关键作用。但是，目前对于T淋巴细胞在骨溶解过程中的作用尚存在争议。

1.2 分子生物学机制

1.2.1 核因子κB受体活化剂（receptor activator of NFKb，RANK）－RANKL－骨保护素（osteoprotegerin，OPG）轴RANK－RANKL－OPG轴包括了RANK、配体RANKL以及RANKL的假性配体OPG，属于信号外转导部分，在促进前体破骨细胞向破骨细胞分化的过程中是一个重要通路。破骨细胞的募集主要由成骨细胞控制，这是由于成骨细胞能够表达RANKL和OPG。RANK于前体破骨细胞及破骨细胞表面表达。在RANK与RANKL结合之后，前体破骨细胞向破骨细胞分化。OPG作为RANKL的假性受体，在与RANKL结合后，破骨细胞的募集和活化收到抑制。RANK－RANKL－OPG轴通过调节破骨细胞和成骨细胞的活性，从而影响人体内骨吸收和成骨之间的平衡［7］。多种因素影响着RANKL的表达，PGE2、IL－1、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、1，25二羟胆骨化醇（1，25（OH）2D3）、TNF－α等可以促进RANKL表达，而转化生长因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）可以抑制RANKL表达［7］。

1.2.2 TNF－α 在体内和体外TNF－α以直接或间接的方式促使破骨细胞的形成。通过介导T细胞产生巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，MCSF），TNF－α刺激成骨细胞产生RANKL，引起RANKL的过度表达，直接刺激生成破骨细胞。由于风湿性关节炎、牙周疾病及人工关节松动等疾病的最终结果均为破骨细胞介导的局部骨吸收，TNF－α也成为这些炎症性疾病病理的关键因素。此外，TNF－α还参与破骨细胞生成及功能的调节，而引起关节损害和局部骨丢失的关键就是破骨细胞。在破骨细胞不存在的条件下，单纯炎症反应尚不能引起局部骨丢失。因为RANKL信号系统对破骨细胞生成起决定性作用。因此，骨丢失和关节损坏的严重程度取决于破骨细胞的功能及数量，而不受炎症反应的介导。

1.2.3 IL－1 IL－1作为骨吸收因子，在假体松动过程中发挥着重要作用。但它本身并不足以介导破骨细胞的形成，而骨吸收和破骨细胞形成这一过程是由IL－1与TNF协同完成的。研究证实，在预激活前体破骨细胞表达c－Fos后，IL－1可直接刺激破骨细胞形成。此外，在骨基质蛋白的刺激下，前体破骨细胞与骨表面接触，自分泌产生IL－1，介导自身向破骨细胞分化，从而引起骨吸收。因此，破骨细胞的功能受到IL－1直接或间接的影响。同时，IL－1通过促使成骨细胞产生RANKL，可以间接影响破骨细胞的形成，这一点与TNF－α相同。与TNF－α相反的是，IL－1只能调控破骨细胞骨架的重组，通过交叉作用细胞内的原癌基因c－Src和肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor－associated factor 6，TRAF6）信号系统来调节破骨细胞，不能直接影响前体破骨细胞的分化［8］。

1.2.4 其他可能的分子生物学机制 动物实验表明，核因子κB缺陷的小鼠由于无能力产生功能性的OCs，进而出现骨质疏松。钛及PMMA颗粒可以激活体外培养的巨噬细胞，OCPs和J774小鼠巨噬细胞系中核因子κB，抑制核因子κB可阻断PMMA诱导OCs的生成，还可阻断聚乙烯诱导的小鼠骨溶解，证实了NF－κB在体内的作用［9］。其他转录因子如白细胞介素6核因子（nuclear factor for interleukin 6，NF－IL6）及激活蛋白－1（activator protein－1，AP1），在钛作用于巨噬细胞时也被激活［10］。但是这些因子在骨溶解中的作用尚未清楚。

2 机械性因素

2.1 界面微动 微动的临床定义是指在假体与骨或骨水泥界面之间的活动，大多数会直接导致假体的松动。Goodman［11］经研究将可诱导的运动或者微动定义为，发生在周围骨与假体（水泥或者非水泥）之间的，传统X线发现不了的微小运动。假体表面的骨长入会被界面微动抑制，从而影响生物学的固定效果。实验研究表明，低频率的微动便可抑制骨长入。假体－骨界面的微动在大于150μm时即可抑制骨形成，形成纤维膜。Jones等［12］通过研究得出结论，机械力学不稳定导致骨溶解的发生率远大于聚乙烯颗粒引起骨溶解的发生率。Bowman等研究后得出，微动可以引起骨小梁的疲劳性损伤，从而破坏骨小梁，假体周围的骨质被吸收，导致局部骨质疏松，使假体出现松动。

2.2 应力遮挡 骨的改造的发生是为了适应骨负荷情况的变化。所谓的应力遮挡，就是在股骨假体安置后，骨负荷的变化会引发骨的改造，假体周围没有负荷的部位会出现骨质丢失。髋关节置换术后股骨近端所承受的部分应力经髓内假体可以直接传导至股骨的远端，从而导致股骨近端产生应力遮挡。这种异常应力能够引起骨组织的自我调节，尽可能将局部的骨组织应力场调整到正常水平，这便会导致骨质疏松、骨皮质变薄或假体松动。由于骨质疏松使磨损颗粒在股骨近端的扩散更加容易，致使磨损颗粒诱导骨溶解的作用加强。朱俊峰等［13］经研究发现，成骨细胞会受股骨假体近端的应力遮挡影响而抑制增殖并／或凋亡。

2.3 高液压 在关节置换手术过程中，关节囊组织被破坏，由此产生了一些潜在腔隙，假体－骨界面就包含在其中。当人工关节开始活动，关节腔内的压力发生变化，关节液随着压力变化进入到这些腔隙，磨损微粒也随之到达假体－骨界面。在假体与骨质紧密接触的范围内，可以进入关节液的区域被称为有效关节腔。Vander等指出，磨损微粒随着高压力的关节液进入有效关节腔，使骨细胞和巨噬细胞暴露于磨损颗粒。通过动物模型实验发现，持续压力作用2周后，大量骨吸收在受压的部位出现，同时组织学观察也发现了大量巨噬细胞［14］。Aspenberg等［15］通过研究发现，假体与骨界面之间的微小错动可以使假体周围的局部液压升高。当假体与骨接触面之间的液体达到一定程度的压力，假体周围的骨细胞就可能会死亡，骨吸收就会产生。液压及其引起液体流动的共同作用，不仅能引起疼痛，还会导致关节翻修。

2.4 骨水泥疲劳性损伤 张力－损伤率是评估骨－水泥界面发生疲劳的敏感指标。骨和骨水泥之间整体移动要早于假体松动的发生。由于骨和骨水泥有很强的硬度，再加上慢性疲劳性损伤，都会促使纤维组织形成，最终导致假体松动［16］。

2.5 假体下沉 假体下沉也是引起无菌性松动的原因之一。针对135例已接受高粘度骨水泥全髋关节置换术的患者，Hendrich等［17］通过计算机辅助的EBRA－FCA法进行检测，结果发现在（68.8±11.5）个月后就出现了假体下沉。有1例患者假体下沉达到了14.6mm，另有1例患者5年后假体下沉了2.5mm，还有1／3患者假体无明显移位，但即将出现假体松动。与此同时，122例患者没有出现假体松动，但是平均下沉了（0.1±0.1）mm，2例出现局部骨溶解。总的来说，尽管假体下沉很小但可能与高粘度骨水泥有关。

3 自身因素

患者的个体差异，如BMI指数偏高、活动量较大、骨密度减低等，都是导致早期松动的影响因素。王万胜等［18］通过对照研究发现，翻修组置换前的体重和BMI指数与随访时的体重和BMI指数均高于对照组。Meldrum等［19］通过应用多变量分析法回顾性研究1985—1991年间接受全髋置换（生物型全髋）的147例患者，发现吸烟患者的假体松动发生率高出不吸烟患者4.5倍。Godoy－Santos等［20］研究发现，髋关节置换术后早期出现假体松动可能与MMP－1基因的异常有一定的关联。

4 其他因素

假体周围骨折会直接导致人工髋关节置换术后假体松动，这是由于股骨假体失去了支撑从而发生了松动［21］。

假体材料的不同，由此引起假体松动和骨溶解的作用机理也不同。股骨假体材料的力学特性是应力遮挡引起的骨吸收最主要的影响因素。由于弹性模量增大会加重应力遮挡，因此导致骨吸收也增加。骨吸收的严重程度取决于股骨与假体材料（钴合金或钛合金）的相对刚度，当股骨柄的直径小于12mm时，这两种材料假体的相对刚度小于股骨的弯曲刚度，骨吸收会相应较少；当直径大于15～18mm时，股骨的弯曲刚度会明显低于钴合金假体，而与钛合金接近。因此得出，钛合金引起的骨吸收会明显低于钴合金，而两种假体在股骨干骺端的材料刚度均显著高于股骨，也容易形成骨吸收。

假体松动与手术操作同样有着密切的联系，假体的坚强固定有赖于严格的操作规程、合适的骨保留、牢固的初始稳定性和适宜的假体位置。髋关节置换的过程中，对于骨水泥假体而言，骨水泥的固定厚度要求在2～2.5mm之间。Dufly等［22］发现如果股骨柄周围的骨水泥太薄，不管是哪种类型表面的假体，在早期均出现了松动。随着第3代骨水泥技术的出现，骨水泥的抗疲劳强度以及机械强度均得到提高、假体周围骨水泥的涂布更加均匀，骨水泥固定更加牢靠，骨与假体之间的结合力进一步加强，因而假体的松动率也随之降低。曾辉等［23］通过研究证实，在全髋关节置换术中应用新型的电脑导航系统，可以提高髋臼假体植入的精确度，从而降低了假体的松动率。

5 总 结

通过以上论述我们可以得出，人工髋关节置换术后的假体松动是由多方面原因导致的，增加固定的稳定性，提高材料的耐磨性，均有可能成为解决无菌性松动的有效途径。

临床证实，通过改良骨水泥技术、优化假体材料及设计、改进手术技巧、提高个体选择及生物相容性、应用药物等，假体松动是可以延期或预防的。大量的非骨水泥假体出现，直接避免了骨水泥假体松动发生。有许多改进，如减小股骨头的几何大小，各种近端假体表面的微孔设计，减少了磨损颗粒的产生。第3代骨水泥技术的使用，使骨与水泥之间形成一个稳定封闭的界面，引起炎性反应和骨溶解的磨损颗粒到达不了界面之中。同样，手术经验也在不断完善。此外，患者病情、药物使用及全身综合情况对假体远期稳定性起着十分重要的影响。现已证实，骨结构老年性的衰变也会引起假体松动。所以，根据不同类型患者的情况，采用适宜的固定方式，运用新的骨水泥技术或生物固定技术，对减少髋关节置换术后假体松动的发生有着重要的意义。

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