以高钙血症为首发表现的老年恶性淋巴瘤1例报告

沈佩玲

1 病例

患者男，80岁，2011年6月16日因“肋骨骨折10 d伴乏力、嗜睡1周余”入院。既往有高血压、2型糖尿病病史。患者入院前10 d骑车时跌倒致左侧多发肋骨骨折。1年来消瘦13 kg。入院查体:体温37.5℃，血压 120/74 mmHg，嗜睡，口齿含糊，计算力减退。右下肢轻瘫试验(+)。无其他神经系统定位体征。头颅CT示左侧额顶叶分水岭样梗死。结合症状、体征和 CT，诊断“腔隙性脑梗死”。同时，因入院时血钙3.1 mmol/L，初步诊断“高钙血症”，给予降钙素100 IU肌注，每天2次。入院第3天出现中度发热，双肺湿啰音，CT示双肺间质增生炎症，诊断“肺炎”，给予抗生素。对高钙原因进一步检查，查尿钙18.5 mmol/24 h，PTH 0.5 pmol/L，甲状腺功能正常，尿本周蛋白(－)，碱性磷酸酶(AKP)167 U/L;血尿酸 614μmol/L，尿尿酸 16.4 nmol/24 h，乳酸脱氢酶(LDH)＞3000 IU/L，肿瘤标记物全套中非特异性酯酶(NSE)57.04 ng/m l，其他正常，腹部B超示脾肿大(45 mm×122 mm)，胸部及上腹部CT未见肿大淋巴结和占位病灶。经对症治疗后患者右下肢乏力和肺部体征好转。应用降钙素后患者可维持血钙正常范围。但患者体温不退，呈不规则热，波动于 36.8～38.3°C，第 13天起出现39.3℃的高热。随访血小板进行性下降(由125×109/L降至18×109/L)，颈部及腹股沟浅表淋巴结迅速增大，进一步行PET、淋巴结穿刺细胞病理提示淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤可能(因血小板显著减低，未予骨髓穿刺及淋巴结组织活检术)。自7月1日至10月10日予CHOP方案化疗8次(环磷酰胺400～600mg d1+表阿霉素30～40mg d1+长春新碱1～2mg d1+泼尼松60mg d1～d5，化疗周期为10 d，用药剂量逐次增加)。化疗中患者体温平稳，血象恢复正常，淋巴结缩小至不能扪及，精神状况明显改善。期间停予降钙素后血钙未再升高。病程中曾因出现前间壁心肌梗死及再发腔隙性脑梗死，暂停化疗，待症状稳定后仍继续化疗。10月18日复查PET/CT提示淋巴结以及骨骼病灶与前比较有所缩小，提示化疗部分有效。10月27日晨患者突发急性下壁心肌梗死，并最终导致临床死亡。

2 讨论

该患者入院时查体示右下肢轻瘫。头颅CT示有左侧额顶叶分水岭样梗死灶，腔梗诊断可明确。但患者意识状态改变突出，表现为嗜睡、反应迟钝、语速慢、计算力减退，入院后发现血钙明显升高，需考虑高钙血症加重患者精神症状。因高钙可引起诸多全身症状甚至心脏骤停可能，故入院后予以积极降钙处理同时，从以下各方面对高钙的病因积极排查:(1)摄入过多:包括钙或维生素D3摄入过多导致肠钙吸收增加，追问病史后可排除该可能;(2)排泄减少:见于家族性低尿钙性高血钙、乳碱综合征、服用噻嗪类利尿剂、肾功能衰竭等。经病史询问、24 h尿钙、肾功能等测定可明确排除该可能;(3)甲状腺功能亢进和甲状旁腺功能亢进:患者甲状腺功能正常，促甲状腺素减低，不予支持;(4)恶性肿瘤:常见的包括多发性骨髓瘤、肺癌、血液系统肿瘤，骨转移性肿瘤以及其他可分泌溶骨因子的恶性肿瘤，为高钙的常见原因，需予以考虑;(5)骨折制动引起骨吸收大于骨生成而导致的高钙，可见于少数临床报道。该患者入院前有骨折病史，需排除其他病理情况后考虑;(6)其他少见的原因:肉芽肿性疾病，急性坏死性胰腺炎和横纹肌溶解症恢复过程中，肾上腺皮质功能减退症等[1-3]。该患者有消瘦、发热，NSE、血尿酸及AKP升高，脾肿大，高度怀疑恶性肿瘤，尤其血液系统肿瘤可能，行PET及淋巴结穿刺活检术后，明确恶性淋巴瘤诊断。遗憾的是该患者未进一步行淋巴结组织活检明确病理分型。

恶性淋巴瘤多见于中青年，老年淋巴瘤少见，且预后差，死亡率高。谢海雁等[4]曾作507例非霍奇金瘤病例分析报道，其中＞75岁非霍奇金瘤占总病例数的10.7%(54/507)，5年生存率仅为19.8%，8年生存率为0。而以高钙血症为首发表现的非霍奇金淋巴瘤更为少见，是预后不佳的警示。戴广海等[5]报道13例恶性肿瘤合并高钙血症的中位生存期仅为1.07月(0.47～5.1月)。

高钙血症约占所有肿瘤患者的10%左右。引起高钙血症的肿瘤以肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤最常见，三者合计约占50%，其他实体癌多为鳞状细胞癌或肾癌;淋巴瘤和白血病极少引起高钙血症，其中某些类型的B细胞淋巴瘤引起高钙血症实属罕见。2011年 Chinen等[6]曾报道1例以高钙血症为首发症状的血管内淋巴瘤，建议虽较罕见，但仍需将淋巴瘤可能纳入引起高钙血症的病因范围。恶性肿瘤引起高钙血症的原因包括[2-3]:(1)癌瘤骨转移，使骨质破坏，骨钙直接进入血液;(2)肿瘤分泌异源性促甲状腺素(PTH)或PTH相关性多肽(PTHrP);(3)肿瘤分泌除PTHrP或PTH以外的其他促进骨质吸收的物质[如前列腺素E2、IL-1、转化生长因子α、内源性1，25(OH)2D3等]。目前国外已有数例报道在淋巴瘤患者中发现可能与PTHrP相关的高钙血症。2008年 Nadella等[7]在动物模型中推测多种细胞因子综合作用导致高钙血症，其中PTHrP水平升高在T细胞淋巴瘤高钙血症的形成中起核心作用。2011年 Hong等[8]报道1例较为罕见的弥漫性大B细胞淋巴瘤合并高钙血症，并证实患者 PTHrP水平明显升高。

高钙血症可引起神经肌肉症状、消化道症状、精神症状、心血管症状等全身性表现，并可导致消化性溃疡、急性胰腺炎、间质性肾炎甚至可激活凝血系统，导致血栓形成[9]。在积极降钙治疗的过程中，需要有目的地预防或观察上述病理情况。该老年患者，起病表现为腔隙性脑梗死，除了考虑基础高血压、糖尿病因素影响外，不排除与高钙血症的潜在联系。

高钙血症提示肿瘤晚期，预后不良。该患者经化疗后未能完全缓解，且在病程中又相继出现了数次心肌梗死、再发脑梗死等血栓形成性疾病，最终在发病4月后死亡。该老年患者，基础疾病较多，起病初期因骨折、腔隙性脑梗死、肺炎等伴发疾病在一定程度上转移了医疗的重心;而肿瘤进展迅猛，从血象正常、浅表淋巴结阴性到血小板显著减低，全身多处浅表淋巴结显著肿大仅不到2周时间。在疾病初期，如能对高钙血症足够重视，尽早明确诊断方向，则有可能为患者争取到骨髓穿刺和淋巴结活检的机会，完善化疗方案，延长患者生命。

[1]刘建民.高钙血症的病因分析及其鉴别诊断思路[J].诊断学理论与实践，2006，5(6):474-476.

[2]廖二元，超楚生.内分泌学[M].北京:人民卫生出版社，2001:1362-1364.

[3]陈灏珠，林果为.实用内科学[M].北京:人民卫生出版社，2009:994-995.

[4]谢海雁，周道斌，王书杰，等.中国老年非霍奇金淋巴瘤患者年龄界值的探讨[J].中国医学科学院学报，2009，31(5):559-563.

[5]戴广海，石燕，胡毅，等.13例恶性肿瘤合并高钙血症患者临床分析及文献复习[J].中国肿瘤临床，2008，35(8):435-437.

[6]Chinen Y， Nakao M，Suqitani-Yamamoto M，etal.Intravascular B-cell lymphoma with hypercalcemia as the initial presentation[J].Int JHematol，2011，94(6):567-570.

[7]Nadella MV，Kisseberth WC，Nadella KS，etal.NOD/SCIDmousemodel of canine T-cell lymphoma with humoral hypercalcaemia ofmalignancy:cytokine gene expression profiling and in vivo bioluminescent imaging[J].Vet Comp Oncol，2008，6(1):39-54.

[8]Hong H，Hayashi T，Haqiwara K，etal.Hypercalcemia associated with parathyroid hormone-related protein(PTHrP)in a patient with diffuse large-type B-cell lymphoma(DLBCL)[J].Gan To Kaqaku Ryoho，2011，38(11):1881-1884.

[9]李江源.高血钙的诊断和治疗[J].中国医刊，2002，37(11):10-11.