序贯放化疗与放化同步治疗中老年局部晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的比较

吴小进 米燕燕 胡安康 王伟 董海北 桑纯利 冯苏梅 殷咏梅

肺癌作为一种临床常见的恶性肿瘤，具有起病隐匿性强、病情进展迅速等特点，因此很大部分患者在确诊时病情已发展至中晚期。有数据表明[1]，我国确诊的肺癌患者中有70%～80%是不能手术治疗的中晚期患者，所以，使用化疗、放疗等非手术方法成为了不可或缺的治疗手段。本研究将序贯放化疗与放化同步对治疗老年非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效以及安全性进行了对比，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 基本资料 收集2007年12月至2012年11月来我院就诊的老年患者158例，其中男88例，女70例，年龄55～65岁，经过细胞或组织病理活检确诊为NSCLC，其中腺癌82例，鳞癌69例，腺鳞癌4例，大细胞癌3例。采用国际抗癌学会(UICC)于2002年公布的TNM分期法，通过临床检查，确认所有患者均为Ⅲb期。将以上患者随机分组，A组使用序贯放化疗法进行治疗，B组使用放化同步法进行治疗，2组患者在主要基线资料上比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者的基线资料比较(n)

1.2 入选及排除标准 入选标准:选择年龄55～65岁的患者，性别不限，经影像学及病理学确诊为局部晚期NSCLC，并具有可测量的病灶，患者无其他恶性肿瘤病史，无严重的心、肝、肾等功能性器官并发症，无脊髓功能障碍，血常规、肝肾功能、心电图等常规功能均正常，患者Karnofsky评分≥80分，能够耐受放化治疗。所有患者在实验前1月内均未接受化疗、放疗以及生物治疗，且实验在患者本人或其家属知情并签署书面同意书下进行。排除标准:排除1月内接受过可能影响试验结果治疗的患者，以及患有严重功能性器官并发症的患者，另外排除对铂类药物过敏的患者。

1.3 研究方法 给予A组患者序贯放化疗法进行治疗，即给予患者静脉滴注紫杉醇(TXP，扬子江药业集团有限公司，国药准字H20053001)120mg/m2，在治疗的第1天加用顺铂(PDD，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040813)75～80mg/m2，静脉滴注，给药前30 min静脉注射5mg地塞米松(广州白云山天心制药股份有限公司，国药准字H44022090)并肌注20mg苯海拉明(广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44022387)和300mg西咪替丁(徐州莱恩药业有限公司，国药准字H32025601)。用药过程中严密监测患者血压、脉搏、呼吸等生命体征，并进行心电监护。连续治疗3周为1个治疗周期，化疗4个周期;在化疗结束后1周给予患者三维适形放疗，采用3D-CRT技术，定位时患者去仰卧位，双手交叉置于头顶，在模拟机的帮助下予以金属标记扫描参考点，螺旋CT以5 mm层厚连续增强扫描全肺，确定原发病灶位置。以原发性病灶以及同侧肺门、纵隔引流区为靶区进行放疗，1.8 ～2.0 Gy/次，1 次/d，5 d/周，控制总剂量在 60～66 Gy，同时控制脊髓受照量≤40 Gy，食管受照量≤30 Gy，心脏受照量≤20 Gy。给予B组患者同步放化法进行治疗，即在采用TXP联合PDD化疗4个周期的同时放疗1个周期，用法用量同A组。

1.4 观察指标 于治疗前检查患者的血尿常规、肝肾功能、心电图、肿瘤标志物、胸部CT等，治疗期间观察患者有无恶心呕吐、吞咽疼痛、腹痛腹泻、白细胞减少等不良反应，治疗结束后复查 CT/MRI，用于疗效评价。

1.5 疗效以及不良反应评价 于所有治疗结束后根据CT/MRI的复查结果对治疗效果以及不良反应进行评价，以WHO制定的实体瘤评价标准为参照[2]，将治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、恶化(PD)，总有效率 =(CR+PR)/总例数 ×100%。CR:患者可见病变消失，且维持超过4周;PR:患者肿瘤病灶的两径乘积减少超过50%，且维持超过4周;SD:患者肿瘤病灶的两径乘积减少＜25%，且无新病灶发现;PD:患者肿瘤病灶的两径乘积增加＞25%，且有新病灶出现。另外，根据WHO制定的肿瘤治疗不良反应的评价标准对试验中出现的不良反应进行评价[3]，将不良反应分为0～4度。

1.6 统计学方法 采用SPSS 17.0软件处理数据，计数资料使用百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者疗效的比较 A组79例患者中全部完成治疗，B组79例患者中有4例患者因不能耐受不良反应而停止治疗，比较2组的总有效率，B组显著高于A组(P＜0.05)，具有统计学意义。见表2。

表2 2组患者疗效的比较(n，%)

2.2 2组患者不良反应发生的比较 所有完成治疗的患者均出现可评价的不良反应，其中包括了恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、肾功能损害等。A组不良反应发生率以及发作强度低于B组，且差异显著(P＜0.05)。见表3。

表3 2组患者主要不良反应发生率比较(%)

3 讨论

NSCLC是呼吸系统最为常见的恶性肿瘤，在其发展过程中可能转移至原发病灶的组织边缘、淋巴结、血液甚至骨髓中，成为了NSCLC极易复发的根源，有数据显示，局部晚期NSCLC患者5年的生存率仅为12%～15%[4]。欧美国家的肺癌发病率在20世纪90年代后表现为下降趋势，而我国肺癌的发病率呈上升趋势，死亡率居高不下，其中一个重要的原因是早期肺癌多无症状，而且在我国尚缺乏早期有效的筛查方法，导致肺癌一发现多为局部晚期或晚期病人，增加了临床上治疗的压力[5]。目前，化疗和放疗是治疗老年局部晚期NSCLC的常用方法，其可以有效降低术后复发率和转移率，提高临床疗效，尽可能地挽救患者的生命。TXP是目前临床上常用的抗微管类药物，其可以促进微管蛋白的聚合，抑制蛋白解聚作用，保证了微管蛋白的稳定，进而使分裂期的肿瘤细胞停止有丝分裂，阻断了肿瘤细胞的分裂[6];另外，有研究显示[7]，TXP有显著的放射增敏作用，与放疗同步使用TXP可以使一些肿瘤细胞从放疗不敏感周期进入敏感期，更加有效地杀灭潜在的微小病灶，减少了转移率。PDD是治疗NSCLC最重要的药物之一，单药作用的有效率在16%～20%左右，但其肾毒性和消化道毒性极大，使部分患者不能耐受，限制其在临床上的应用，但是PDD能够直接作用于细胞内的DNA链上，提高对放射损伤的敏感性还能促使乏氧细胞再氧合，进一步提高了放射敏感性[8]。3D-CRT可高剂量分布在和病灶基本形状一致的三维方向上，减少了其他正常组织的受照量，同时，3D-CRT可采用多个照射野，从而保证了癌症病灶受照量正常的同时最大限度地减少周围正常组织的照射量，有效地提高局部的放射剂量[9-13]。同步化、放疗的优点在于化疗药物可以直接作用于肿瘤干细胞起到灭瘤作用，而且能够令肿瘤干细胞周期同步化，增加放疗敏感性。另外化疗药物还可能阻断远处转移的发生，增强对全身的控制，减少了肿瘤细胞转移的可能性。同时结合放疗，肿瘤干细胞已处于一个对射线敏感的时期，如此使得放疗对病灶局部的控制能力也得到了极大的增强。但同时带来的不良反应也较单纯使用化疗或放疗要强。序贯疗法是由意大利人De Francesco等[14]在治疗幽门螺杆菌时首先提出的一个治疗思路，是为了解决抗药性的问题。现将此思路借用到肿瘤的治疗上，在化疗完成后再进行放疗，可以避免放化同步时由于作用强烈而引发患者出现严重的不良反应。有研究显示[14-16]，同步放化疗的疗效优于序贯放化疗的疗效，可能是序贯疗法中化疗后停止1周开始放疗时肿瘤干细胞对射线的敏感性有所降低所致。但是从本研究结果可以看出，序贯疗法的不良反应显著低于同步放化疗，适用于体质较弱的老年患者。

本研究将放化同步的方法优化为序贯疗法，可以在有效增加疗效的同时降低不良反应的发生。从试验结果可以看出，放化同步治疗老年局部晚期NSCLC的效果显著高于序贯放化法，但是其不良反应发生率较序贯放化组多，更有4例患者因不能耐受而停止了治疗，所以对于身体素质不佳的老年患者使用序贯放化疗更加适合。

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