非酒精性脂肪肝病药物治疗进展

谭彦芳 综述 赵彩彦 审校

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的概念于最早于1980年由Ludwig提[1]，这是一种无过量饮酒史、以肝实质细胞脂肪变性和肝小叶内炎症为特征的临床病理综合征，随着病程的进展依次分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化甚至肝细胞癌[2]。在美国，NAFLD影响到约30%的成年人和20%的儿童，在非酒精性脂肪肝的肝硬化患者中，高达30%至40%的人会死于与肝脏相关的疾病[3]，在我国随着病毒性肝炎发病率的下降，NAFLD成为愈来愈重要的慢性肝病[4]。运动与改善不良的生活方式是治疗NAFLD的基础，由于非酒精性脂肪肝病的肝损伤的细胞和分子机制尚不十分清楚，对该病缺少有效的药物治疗方法，故积极探索安全有效的药物治疗是当前的研究热点。

一、胰岛素增敏剂

胰岛素抵抗（insulin resisance，IR）与NAFLD之间存在着复杂的因果关系，IR可能参与NAFLD的发生与发展，是NAFLD形成的重要因素[5]。IR导致的脂质代谢异常是脂肪肝形成的第一次打击，改善IR的药物胰岛素增敏剂可能成为治疗脂肪肝的有效药物。

（一）噻唑烷二酮（thiazolidinedione，TZD）类药物，又称格列酮类，主要通过结合和活化过氧化物酶增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)起作用，PPARγ分布于胰岛素作用的关键靶组织，包括脂肪、骨骼肌和肝脏等，具有调解胰岛素效应、基因转录及控制葡萄糖产生、转运和利用的作用，主要有两种药物：罗格列酮和吡格列酮。

崔克勤等将124例NAFLD患者随机分为两组，治疗组63例给予罗格列酮4mg，2次/日，对照组61例给予安慰剂，共治疗24周，比较两组疗效，治疗组肝功能、血糖、血脂、IR的改善优于对照组[6]。阮希成等将60例NAFLD患者随机分组，罗格列酮组30例，对照组30例，观察16周，罗格列酮能改善NAFLD患者的血糖、血脂、IR，逆转肝脂肪变性和NAFLD所致的肝脏酶谱升高[7]。景艳红等将80例NAFLD患者随机分为治疗组和对照组各40例，治疗组给予罗格列酮4 mg，每日1次，持续24周，观察到罗格列酮可有效改善NAFLD患者的糖脂代谢紊乱，并减轻肝脏的脂肪变性[8]。这些报道多以简单的重复验证为主，缺乏组织学依据，多个临床观察得出的结论均是罗格列酮治疗NAFLD是安全有效的。但国际上质疑长期使用罗格列酮的安全性，Graham曾于2006-2009年对美国227571位65岁以上使用罗格列酮或匹格列酮的患者进行跟综观察，与匹格列酮相比，罗格列酮引起中风、急性心肌梗死、心力衰竭的风险明显增高[9]，2010年美国食品和药物管理局（U.S.Food and Drug Administration，FDA）已因罗格列酮心血管方面的副作用要求限制使用该药[10]。

Sanyal等关于匹格列酮或维生素E对NASH作用研究，是迄今为止采用安慰剂为对照组、对NASH的最大的随机临床试验，该试验将247例成人NASH患者随机分成三组，其中80例接受吡格列酮治疗，剂量为30mg/d，84例接受维生素E治疗，剂量为800IU/d，安慰剂组83人，共观察96周。口服吡格列酮组患者的丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰转肽酶 （γ-glutamyl transferase，GGT）明显下降，IR、肝脏组织炎症均有明显改善，但这种改善程度不具统计学意义，而且吡格列酮有增加体重的副作用[11]。该药在其他研究中出现的副作用如骨质疏松[12]、充血性心脏疾病[13]也非常令人关注与担忧。

（二）二甲双胍 是公认的提高2型糖尿病患者胰岛素敏感性的药物，它能减少肝脏糖异生和限制血清甘油三酯生成[14]。Angelico等荟萃分析显示服用二甲双胍的NAFLD患者与仅单独控制饮食的NAFLD患者相比能更显著的使血清ALT正常[15]，Uygun等将36例NASH患者随机分为两组，第一组18例给予限制饮食治疗，第二组18例给予二甲双胍850mg/d，同时控制饮食，共治疗6个月，二甲双胍组血清ALT、天冬氨酸转氨酶，胰岛素和c-肽水平降低，IR明显改善，但肝纤维化程度与对照组相比无显著变化[16]。Haukeland等进行的一项随机双盲安慰剂对照试验中，将48例肝脏活检证实为NAFLD患者分为两组，24例给予二甲双胍，24例给予安慰剂，观察6个月，得出的结论是二甲双胍对NAFLD的肝脏组织学的改善没有益处[17]，2010年Rakoski等荟萃分析更是得出了用二甲双胍治疗NAFLD对肝脏无任何益处的结论[18]。

二、抗氧化剂

在IR的基础上发生的氧化应激和脂质过氧化损伤，成为NAFLD发病中的第二次打击，从而导致肝脏炎症，阻断氧应激和脂质过氧化反应可能对脂肪性肝炎有治疗作用，因此推测抗氧化剂有可能成为治疗脂肪性肝炎的有效药物。

（一）维生素E 一项意大利的随机对照试验显示维生素E可以减轻肝脂肪变性、肝纤维化[19]。2010年Sanyal等关于匹格列酮或维生素E对NASH作用研究中，维生素E组的剂量是800IU/d，研究结果却是维生素E改善了除纤维化以外的所有症状[11]，这项研究排除了同时患有糖尿病的患者，这种方法对这类患者的治疗效果如何还不得而知，而且此研究只追踪了两年时间，长期使用这种大剂量的维生素E会有什么风险还需进一步论证。

（二）熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）UDCA是一种溶解胆固醇性结石的药物，具有抗氧化、促进胆汁酸代谢、调节免疫的作用，现代研究证实该药可使脂肪肝患者肝功能酶学异常以及肝细胞脂肪变程度明显减轻。但在以往对于UDCA治疗NAFLD的研究中，有些结论却是截然相反的，Lindor等在一个为期2年的随机对照实验研究中，将166例肝活检证实NASH的患者分为两组，将80例患者给予UDCA13-15mg/kg/d的剂量，86例给予安慰剂，与安慰剂组相比，没有发现单独使用UDCA治疗NASH有更多的好处[20]。近年来研究发现胆汁酸是糖脂代谢途径的信号分子之一[21]，为UDCA等能促进胆汁酸分泌的药物治疗NAFLD提供了理论依据。目前已经有两个高剂量UDCA单药治疗NAFLD的大型随机研究的报导，Leuschner等将活检证实为NASH的185名病人随机分配为两组，一组服用UDCA23-28mg/kg/d，另一组为安慰剂组，治疗18个月，UDCA只能使GGT明显下降，并不能改善肝组织的炎症，ALT下降程度在两组中是类似的[22]。另一个研究是Ratziu等将活检证实为NASH同时ALT明显异常的126位患者随机分成两组，一组为UDCA组，剂量进一步提高至28-35mg/kg/d，另一组为安慰剂组，治疗12个月，高剂量UDCA组比对照组明显降低ALT水平、GGT，改善肝纤维化[23]。

三、磷酸二酯酶抑制剂

（一）己酮可可碱（pentoxifylline，PTX），即 l-（5氧化己基），3，7二甲基黄嘌呤可可碱，是甲基黄嘌呤的衍生物。它也是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶活性，它可以减少环磷酸腺苷的降解，提高细胞内环磷酸腺苷浓度。Duman等研究证实它还可以减少肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）的产生[24]。TNF-a是一种促炎、促凋亡的细胞因子，作为先天免疫系统的一部分被激活，其对NASH患者的肝细胞损伤、炎症有着重要作用。Zein等在随机对照临床实验中将活检证实NASH的55位患者分成两组，26例给予PTX，剂量为1200mg/d，29例给予安慰剂，1年后结果显示PTX能减轻肝脏脂肪变性、肝组织炎症。这个试验同时提示PTX也能减轻肝纤维化，但与安慰剂组相比没有统计学意义，而且试验证实PTX不能降低NASH患者的TNF-a水平[25]。 PTX可能通过其他不依赖于抑制TNF-a的机制产生保护作用。Zein等进一步在研究发现PTX还能降低NASH患者血浆中亚油酸和花生四烯酸的脂质氧化产物，能显著改善患者的肝功能和肝纤维化[26]。Lisa等进行的PTX治疗NASH的前瞻性随机双盲对照实验中，将30例活检证实的NASH患者分成两组，20例接受PTX每天1200毫克，10例接受安慰剂，治疗12个月，得到的结论是PTX可以改善患者的酶学和肝组织的炎症，而且每天1200mgPTX的剂量有很好的耐受性，但对于肝纤维化没有改善[27]。所以从多个研究结论中可以看出研究者们对于PTX是否能抗NAFLD肝纤维化各持已见。

四、减肥药

肥胖是NAFLD的重要发病因素，身体质量指数（body mass index，简称BMI）是衡量是否肥胖和标准体重的重要指标，BMI=体重/身高2，2000年亚洲成人肥胖标准为:BMI≥25kg/m2为轻度肥胖，BMI≥30kg/m2为重度肥胖。当BMI>24kg/m2时，脂肪肝的发生率为20.9%，BMI>26kg/m2时，脂肪肝发生率增至42.9%，而当BMI>28kg/m2时，脂肪肝发生率达到90%～100%。Musso和Shyangdan对NAFLD治疗方法所做的系统回顾中指出，减轻体重是唯一被证明有效的治疗非酒精性脂肪肝的方法[28，29]。奥利司他是一种特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，1999年FDA批准奥利司他作为一种配合低卡路里食谱使用的减肥处方药，这是被最多用于研究NAFLD的减肥药，它可以阻碍日常饮食中大约30%的脂肪吸收[30]。2001年奥利司他经过中国食品药品监督管理局批准上市，但在2010年5月FDA发布警告，警告患者使用奥利司他可以引起罕见但严重的肝损害，2010年9月我国食品药品监督管理局也对奥利司他的肝损害问题进行了评估，并要求国内对奥利司他制剂说明书进行修订并加入相关警示[31]。

五、降脂药

至今我国尚缺乏高脂血症和NAFLD自然史及其影响因素长期随访的队列研究资料，高脂血症和NAFLD的诊治既是当前基础和临床研究的热点也是难点，许多机制问题亟待阐明[32]。现有研究表明高脂血症是NAFLD的重要危险因素，NAFLD也常出现血脂异常，大约70%的NASH患者合并血脂异常[33]，合并血脂异常的NAFLD患者心血管病危险增高[34]，因此，改善血脂异常是脂肪肝治疗的重要目标之一。Ekstedt为了评估他汀类药物对NAFLD肝组织学的影响，对68例肝酶持续异常的NAFLD患者进行了长达10.3至16.3年的观察，两次肝活体组织检查平均相隔13.8±1.2年，他汀类药物患者4例（24%）肝纤维化分期进展，而未服用他汀类药物组中23（45%）肝纤维化分期进展[35]。2006年美国国家脂质学会的他汀安全性评估建议、2007年亚太地区NAFLD诊疗指南、2010年欧洲肝病学会NAFLD专家共识意见一致认为，他汀类药物可安全地用于NAFLD或NASH患者，NAFLD或NASH患者的心血管病危险增高，因此这些患者应该被考虑作为他汀类药物治疗的重要目标人群。Gómez-Domínguez E应用阿托伐他汀10-80mg/d，治疗25例NAFLD疗程6至12个月，结果所有患者在血脂下降的同时ALT亦有所下降，其中8例患者肝酶恢复正常[36]。

随着对他汀类药物研究深入，辛伐他汀的抗炎、抗氧化、抑制细胞增殖、改善内皮功能、减少血栓形成等非降脂作用日益受到重视[37]。已有报道辛伐他汀能降低NAFLD患者的血脂水平，减轻肝脏脂质沉积[38]，2011年王玮等研究提示，随着高脂饮食造模时间延长，模型大鼠肝组织脂肪变性、小叶内炎症和纤维化程度逐渐加重，应用辛伐他汀干预后能明显减轻肝脏脂肪变性、炎症及纤维化程度，此研究证实辛伐他汀在NAFLD肝纤维化发展中起保护作用[39]。

六、微生态制剂

微生态制剂已被用于预防和治疗胃肠道的炎症性疾病，治疗的效果可能与局部微生态的改变、上皮细胞的屏障功能、肠道炎症、氧化应激或免疫系统等各种直接和间接机制有关[40]。周丽红等用高脂饮食建立NASH大鼠模型，应用双歧三联活菌片进行干预，检测大鼠血脂、TNF-a、脂多糖及脂联素的水平及肝组织脂联素受体的表达，观察微生态制剂对NASH的作用及机制，结果提示微生态制剂具有减轻体重、改善脂质代谢紊乱、抗炎及降低血浆内毒素血症的作用，为临床有效治疗NASH提供了科学的思路[41]。Michele等将66例NASH患者随机分成两个组，治疗组服用双岐杆菌，对照组单纯改变生活方式，观察24周后发现治疗组的血酯、肝酶、IR指数、肝脂肪变性、肝组织炎症及肝纤维化等均有明显改善，而且所有的患者对双岐杆菌有良好的耐受性，适合长期使用，是NASH的理想药物[42]。

七、展望

随着生活方式的改变，生活水平的改善及饮食结构的调整等，NAFLD的发病率在全球范围内不断攀升，而上述某些药物对NAFLD的治疗作用是有争议或不肯定的，寻求安全有效的治疗药物及方法必是各国医学界持续观注的热点问题，随着对该病发病机制的深入研究，新的药物和治疗方法必将会出现。

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