特殊人群慢性乙型肝炎的抗病毒治疗*

陈禄彪 高志良

有效的抗病毒治疗能够缓解慢性乙型肝炎（CHB）患者肝脏的炎症、延缓肝硬化和减少肝细胞癌（HCC）的发生。干扰素-α（IFN-α）和核苷（酸）类似物（NA）是目前FDA批准并被广泛使用的抗HBV药物。特殊人群CHB的抗病毒治疗涉及到更复杂的问题。我国2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》以及APASL和EASL在2012年CHB指南对CHB特殊人群的抗病毒治疗推荐意见也进行了更新。结合临床实际工作，本文就此进行简单叙述，希望能为广大从事CHB防治的临床工作者提供参考。

一、儿童CHB患者

多数儿童CHB感染来源于母婴垂直传播和家庭内水平传播，此期患者多数处于免疫耐受状态，但少数患者仍可出现肝炎活动。我国2010[1]和EASL2012[2]均推荐必要时可以使用IFN-α和个别NA类药物进行治疗，后者包括拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV）；APASL2012[3]则未作此类患者的治疗提出推荐意见。

IFN-α适用于1岁以上的儿童患者，第一周剂量为3MU/m2，每周三次皮下注射；第二周起可增至每次6MU/m2，最大剂量单次不超过10MU/m2，总体耐受性良好，疗效与成人相似，主要疗效预测可根据治疗前的ALT和HBV DNA水平。LAM被FDA批准于2～17岁儿童CHB患者的治疗，剂量每日3mg.kg-1，最大剂量不超过100mg/d。有研究显示，其治疗儿童患者1年、2年HBeAg血清转换率分别为22%和34%，但需注意长期用药后有发生耐药变异的风险[4]。ADV被FDA批准用于12岁以上儿童的治疗，每日剂量为10mg/d，但已有研究显示对于2～18岁的儿童和青少年患者也同样安全和有效，治疗48周时HBeAg血清转换率为15.9%，12～18岁患者与成年患者的疗效相似[5]。虽然聚乙二醇化干扰素-α（PEG-IFN-α）有在3岁以上慢性丙型肝炎儿童患者使用的安全数据，但目前仍没有被FDA批准用于治疗儿童CHB患者。鉴于其他NA类药物（替比夫定、恩替卡韦或替诺福韦）有与LAM和ADV类似的抗病毒机制，其治疗儿童CHB患者也应该和治疗成年患者一样有效。

二、育龄妇女CHB患者

育龄妇女CHB患者抗病毒治疗的主要目的是保障母婴安全和减少/阻断母婴垂直传播。对妊娠前、妊娠中和哺乳期应区分对待，详细评估母体肝脏病变程度、HBV DNA复制水平和治疗的迫切性，同时还要注意抗病毒药物的副作用和对胎儿的潜在不良影响。

IFN-α由于副作用大且具有抗增殖作用而被禁止用于此类患者。NA类药物中的替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）属于FDA认定的妊娠B级药物，可以考虑使用。研究显示LAM或TDF治疗HIV单一感染或HIV/HBV共感染的AIDS妊娠患者，其子代致畸率与对照组无显著差异[6，7]，美国国立卫生研究院（NIH）已把LAM定为妊娠B级药物，而ADV和ETV属于妊娠C级药物而不被推荐。

如果育龄妇女CHB患者在妊娠前因肝炎活动需要抗病毒治疗，则IFN-α/PEG-IFN-α由于疗程短可以成为首选，但必须建议避孕，停药半年后方可考虑妊娠。已开始抗病毒治疗并意外怀孕者，若使用IFN-α/PEG-IFN-α应建议终止妊娠；若使用NA类药物，病情稳定且较轻者，可考虑停药并监测，必要时在妊娠中晚期再给予NA类药物治疗，若病情较重或不稳定者，建议更改为相对安全的药物进行治疗（比如 LDT、TDF或 LAM）。

如果妊娠期出现肝炎活动需要考虑抗病毒治疗，则最好在妊娠中晚期（28周或32周以后）进行，可以考虑选用妊娠 B级药物 （LDT、TDF或 LAM，EASL2012年指南则更倾向于选择TDF），疗程应参考治疗前HBeAg状态并按照普通CHB人群的标准来决定。对于妊娠期仍处于免疫耐受，HBeAg阳性且病毒高复制（一般认为HBV DNA>1×107cps/ml）的孕妇，即使母体病情不需要抗病毒治疗，但有资料显示给予乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBVIG）的主动-被动免疫，仍有5%～15%新生儿感染HBV，主要原因可能为宫内传播[8]。因此，APASL2012年和EASL2012年指南均建议在妊娠中晚期进行NA类药物抗病毒治疗（可选LDT、TDF或LAM），结合乙肝疫苗联合HBVIG的主动-被动免疫，可以进一步降低新生儿HBV感染率，在妊娠结束后3个月可考虑终止治疗并随访监测，停药后肝炎发作时可考虑NA类药物再治疗[2,3]。

目前尚无确切的推荐意见针对哺乳期CHB妇女的抗HBV治疗，需要更多的临床研究来探索和证实。HBsAg、HBeAg和 HBV DNA和 NA类药物（包括LAM和TDF）均可以出现于乳汁中[9～13]。哺乳期不是母婴垂直传播主要发生阶段，已有研究发现哺乳期母体接受NA类药物治疗对于减少母婴垂直传播似乎作用不大，而妊娠中晚期予以NA类药物联合婴儿出生后HBVIG和疫苗联合免疫更为有效[14]，且让婴幼儿继续暴露于NA类药物下的安全性尚未明了。

三、CHB相关的肝硬化患者

CHB相关肝硬化患者应该积极甚至终身接受抗病毒治疗，以防止肝炎活动和延缓向失代偿终末期肝病进展。由于IFN-α具有上调细胞免疫而加重炎症活动，造成肝功能失代偿的可能，因此对于不同肝功能储备情况下要有所区分。NA类药物通过在DNA聚合酶的底物水平竞争并导致HBV DNA链延长的终止而实现对HBV DNA复制的抑制。除LDT外，其免疫调节作用尚未得到更多的肯定。目前EASL2012年推荐强效和高耐药基因屏障药物作为一线治疗药物，比如ETV和TDF；但APASL2012年推荐LDT、ADV和LAM可应用于NA类药物的初治患者，这可能是出于各个地区或国家医疗和经济水平的考虑。ETV治疗肝硬化患者有出现乳酸中毒的报道，对于MELD评分>20分的患者应检测肾功能和乳酸水平[15]。关于LAM或LDT联合ADV初始联合治疗方案尚值得进一步探讨。

代偿期肝硬化期患者可以考虑给予IFN-α/PEG-IFN-α治疗，但应监视不良反应和肝功能变化。干扰素疗程相对固定，可参考普通慢性乙型肝炎患者方案；对干扰素治疗不应答者则应考虑改用NA类药物治疗。核苷类似物的首选应该是强效、快速和高耐药基因屏障的ETV或TDF。在失代偿期肝硬化患者，IFN-α/PEG-IFN-α应禁止使用，防止出现肝功能衰竭；强效和高耐药基因屏障的ETV或TDF应是首选，EASL2012年推荐失代偿期肝硬化ETV剂量为1mg/d，但必须加强监测肾功能和乳酸水平。

关于此类患者NA类药物治疗的停药时机问题，EASL2012年推荐代偿期肝硬化HBeAg阳性患者在实现HBeAg/抗 -HBe转换或者 HBsAg消失或抗-HBs转换后停药；HBeAg阴性患者则应在HBsAg消失或抗-HBs转换后，巩固治疗12月可以停止治疗；对于失代偿期肝硬化患者则通常需要考虑NA类药物的终身治疗，病情未改善则应考虑肝脏移植。

四、免疫抑制治疗/化疗的CHB患者

糖皮质激素等免疫抑制剂可削弱机体对HBV的特异性细胞免疫，导致HBV DNA复制和肝炎的激活；多数化疗药物存在肝细胞毒性，可导致药物性肝脏损伤，并激活乙型肝炎发作。目前各指南一致推荐在进行免疫抑制治疗或化疗前应常规进行HBsAg、抗-HBc和HBV DNA检测。使用抗病毒药物推荐为NA类药物（比如 LAM），IFN-α 因为起效较慢、HBV DNA复制抑制较弱、且有免疫调节增强和骨髓抑制等副作用而不被推荐。

对于HBsAg阳性患者，无论ALT和HBV DNA水平，免疫抑制治疗或化疗前通常需要进行有效的抗病毒治疗2～4周，防止HBV DNA复制增加和肝炎激活，LAM被证明是有效和安全的，但LAM长期治疗的耐药发生率令人担忧。对于高病毒载量和可能需要长疗程抗病毒治疗者，应考虑使用强效和高耐药基因屏障NA类药物（如ETV或TDF）[3]。关于抗病毒疗程问题，我们认为应视治疗前肝功能、HBeAg和HBV DNA水平情况来决定。若治疗前存在ALT升高，应按照普通CHB患者的停药标准进行；若治疗前ALT正常，则NA类药物的疗程至少应在免疫抑制治疗或化疗完成后继续6个月后方可停药，停药后应监测肝功能情况，一旦ALT异常则NA类药物再治疗可能是不可避免的。

对于HBsAg阴性但抗-HBc阳性患者，若治疗前HBV DNA阳性，则无论ALT情况，应在免疫抑制治疗或化疗前就启动NA类药物抗HBV治疗；若治疗前HBV DNA阴性，应密切监测HBV DNA，一旦血清HBV DNA转阳性，即使ALT正常也应马上进行抗HBV治疗，防止发生肝炎激活和肝功能失代偿/肝衰竭的发生。此类患者抗病毒治疗的疗程应至少在免疫抑制治疗或化疗结束后继续6个月为宜，停药后仍应密切监测HBV DNA和ALT情况，若肝炎激活或加剧则应考虑恢复NA类药物的再治疗。

五、CHB患者接受肝脏移植

在CHB患者接受肝脏移植后，移植肝HBV再感染发生率较高。目前我国2010年与APASL2012年指南推荐意见基本一致，即移植前应尽快予以LAM治疗，力求尽快降低体内HBV DNA水平，并在手术无肝期予以大剂量HBVIG，术后继续予以HBVIG并维持有效浓度（第1周每日800IU，以后每周800 IU至每月应用800IU，疗程尚无法确定），并联合LAM或其他NA类药物口服以减少移植肝的再感染[16]。

在我国肝脏移植通常不是择期进行，往往移植前并没有进行充分的抗HBV治疗，术前外周血HBV DNA部分仍可检出，而且在移植后往往需要终身抗HBV治疗，术前使用强效药物和术后使用高耐药基因屏障药物（如ETV或TDF）应该值得进一步探索。移植术后长期联合使用HBVIG将产生巨大的费用，EASL2012年的资料显示NA类单药（如ETV或TDF）或联合治疗（TDF+FTC）辅以短疗程或无HBVIG的抗HBV方案作为肝脏移植后长期预防HBV再感染是有效和安全的[17，18]。

六、HBV与HCV或HDV或HIV共感染

HBV与HCV或HDV共感染可加速肝脏病变的进展和HCC的发生，治疗前应充分辨别不同肝炎病毒的复制水平与肝脏炎症的关系并决定抗病毒治疗方案。我国2010年指南指出患者HBV DNA>1×104cps/ml，若HCV RNA阴性，则应先治疗HBV感染，药物选择可以考虑IFN-α/PEG-IFN-α或NA类药物；若HCV RNA阳性，则应先用标准剂量的PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用LAM或ETV或ADV治疗；EASL2012年的处理原则与此相似。尽管HBV和HCV之间的干扰现象不被肯定[19]，临床存在部分患者HCV RNA阳性但HBV DNA低复制现象（<1×104cps/ml），对此应考虑予以HCV的标准抗病毒治疗。关于HBV/HDV共感染的治疗，EASL2012年指南的意见是：IFN-α是治疗HDV唯一有效的药物，HDV RNA阳性是IFN-α治疗的指征，至少1年疗程。若HBV DNA>2000IU/ml，应考虑加用NA类药物以抗HBV治疗。是否使用IFN-α/PEG-IFN-α治疗均应考虑肝功能的代偿情况来决定。

关于HBV和HIV共感染，治疗前应充分评估肝脏病变、HBV DNA水平和CD4+淋巴细胞数。药物的选择需要考虑是否存在对HBV和HIV交叉抗病毒活性。EASL2012年和APASL2012年对此的意见比较一致：若肝脏病变明显，HBV DNA>2000IU/ml，CD4+淋巴细胞数>500/mm3，可以考虑选择IFN-α/PEG-IFN-α或无抗HIV活性的NA类药物（比如ADV或LDT），应充分注意IFN-α/PEG-IFN-α治疗导致CD4+淋巴细胞数减少、HIV感染削弱机体免疫导致对治疗应答低下和LDT治疗可筛选出rtM204I耐药株等问题。若CD4+细胞数<500/mm3，除需要进行HAART治疗外，由于免疫重建可激活肝炎活动，应同时进行抗HBV治疗，推荐使用TDF+FTC或LAM+具有抗HIV活性的第三种药物的三联治疗，这样既保证双重抗病毒治疗，又减少耐药的发生，应该是最理想的选择[20]。至于抗HBV的疗程是按照普通CHB人群标准？还是需要延长疗程以及NA类药物治疗后耐药的处理方法等尚需要更多的临床研究来确定。

七、HBV相关HCC患者的抗病毒治疗

HBV DNA的活跃复制被认为是HCC发生或复发的独立危险因素[21]。已有研究显示抗HBV治疗可延长HCC患者的生存时间[22]。APASL2012年指南推荐在进行根治性治疗（如手术切除或射频消融）前或后的HCC患者，HBV DNA>2000IU/ml，应进行抗HBV治疗；对于拟进行肝动脉插管化疗栓塞患者，治疗前即应启动有效的抗病毒治疗，这主要是基于化疗药物的肝损伤和激活HBV致肝炎发作的考虑。我国指南也建议对于非终末期HCC患者应采用NA类药物抗病毒治疗，以减少肝炎发生和HCC的复发。由于此类患者多存在肝硬化基础，经根治性治疗后，肝脏储备功能进一步下降，即使IFN-α治疗可能有利于抗肿瘤，但可能潜在导致肝功能失代偿的风险和骨髓抑制效应而不被推荐；NA类药物副作用较少，抑制HBV DNA复制直接而快速，出于长期抗病毒治疗的需要，选择高耐药基因屏障的药物是明智的。对于终末期HBV相关HCC患者，其生存期主要由肿瘤决定，这类患者的抗HBV治疗意义尚不明确。

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