转氨酶正常或低于正常值2倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治疗问题

聂青和

一、慢性HBV携带者与非活动性HBsAg携带者

“非活动性HBsAg携带者”的定义为：血清HB-sAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell肝炎活动指数（HAI）＜4或根据其他的半定量计分系统判定为病变轻微。80%以上非活动性HBsAg携带者肝组织病变是非活动性的，其发展至进展性肝炎的比率仅为10%～20%[1，2]。

人感染HBV6个月后仍未清除病毒者称为慢性HBV感染[3]。美国国立卫生研究院（NIH）将慢性HBV感染分为3期[4]，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活动性或无症状HBV携带期。

（一）免疫耐受期 慢性HBV感染最常见的原因是由母亲于围产期将HBV传染给新生儿造成的感染。如新生儿不接种乙型肝炎疫苗，则90%以上可发展为免疫耐受期慢性HBV感染，其特点是HBeAg阳性，血清HBV DNA高水平（＞1×105拷贝/毫升），ALT正常，肝活体组织检查示轻度或无炎症。对这类感染者尚不推荐任何药物治疗。

（二）慢性乙型肝炎期 由母婴传播而感染HBV者，在早期表现为免疫耐受期，至成年才开始发展为慢性乙型肝炎期。此类感染者的特点是：ALT升高，HBV DNA高水平，肝活体组织病理学检查可见活动性肝病的病理学改变。HBeAg阳性慢性乙型肝炎可自发转为抗-HBe阳性，此时常伴有ALT升高。但在HBeAg阳性转为抗-HBe阳性后，多数患者ALT正常，HBV DNA水平较低，一般＜1×103拷贝/毫升。在儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，5年后50%可转为非活动性乙型肝炎携带期，10年后可升至70%。而对慢性乙型肝炎期患者来说，无论是HBeAg阳性还是抗-HBe阳性，均应进行治疗，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键已成共识[5，6]。

（三）非活动性或无症状HBV携带者 此期患者可有四种预后[7]：（1）70%～80%携带者长期维持于非活动性；（2）10%～20%可一次或多次又逆转为HBeAg阳性。此时常伴有ALT升高，肝脏炎症再度活动；（3）另一部分将发展成为抗-HBe阳性慢性乙型肝炎，其特点是ALT和HBV DNA再次升高（＞1×105拷贝/毫升），肝活体组织病理学检查可见活动性肝炎。抗-HBe阳性慢性乙型肝炎可反复发作，并可发展为肝硬化。此类患者中多数人血清中含有前C区变异株，最常见的前C区变异株是1896位的核苷酸由鸟嘌呤（G）突变为腺嘌呤（A），从而形成一个未成熟的终止密码子，使HBeAg不能产生，但仍能产生HBV DNA，其水平不如HBeAg阳性者高。大多数患者血清前C区变异株阳性，并可发展成为优势株；（4）少数HBV携带者血清HBsAg可消失，每年约为0.5%。对于非活动性或无症状HBV携带期患者，除非转为HBeAg或抗-HBe阳性慢性乙型肝炎，一般不推荐药物治疗。

二、有关乙型肝炎指南对此问题的论述

我国更新版慢性乙型肝炎防治指南指出：对有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：（1）动态观察发现持续HBV DNA阳性、ALT大于正常值上限；（2）动态观察发现ALT水平较前升高，或有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗；（3）对ALT持续正常但年龄较大（＞40岁）者，应密切随访，最好进行肝活检。如果肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死或≥S2纤维化，应积极给予抗病毒治疗。

笔者认为这是指南将抗病毒治疗“阵地前移”的体现，有利于临床上对转氨酶正常或低于正常值2倍以下人群的正确处理。在2004年就有报道提示40岁以后才发生HBeAg血清转换的HBV感染者肝硬化的发生率显著高于40岁以前已发生HBeAg血清转换者[7，8]。韩国的1项研究显示，年龄较大和ALT持续升高是发生肝硬化的独立危险因素[9]。2012年最新欧洲版慢性乙型肝炎指南也强调对此类感染者应及早进行抗病毒治疗,以延缓或降低肝功能失代偿和肝细胞癌的发生[10]。

三、慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者抗病毒治疗的推荐意见

不论是干扰素还是核苷（酸）类似物治疗，患者基线ALT水平是抗病毒应答最重要的预测因素。应用α-干扰素治疗，患者总体HBeAg清除率约为33%，而ALT正常者其应答率却不足10%。同样的，对于治疗前ALT水平低于2倍正常上限者接受拉米夫定治疗，1年HBeAg血清转换率也只有5%[11]。基于以上原因，美国、欧洲、亚太和中国版慢性乙型肝炎防治指南均认为对ALT正常的HBeAg阳性HBV感染者不考虑进行抗病毒治疗。然而，ALT正常的慢性HBV感染者仍有发生肝癌的可能。有资料显示，ALT正常的HBeAg阳性HBV感染者发生HCC的相对危险度为61。为了对患者负责，各最新指南要求应每3～6个月进行生化学、病毒学和影像学检查。若出现ALT≥2×ULN，且同时HBV DNA阳性，可给予IFN-α或核苷（酸）类似物治疗。对年龄＞40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查。如肝脏病变不明显，可暂不进行治疗；如肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2／S2者，建议开始抗病毒治疗。

对非活动性HBsAg携带者不予推荐抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBV DNA、AFP及肝脏超声检查。

四、转氨酶正常或低于正常值2倍以下的乙型肝炎肝硬化患者的处理

对于转氨酶正常或低于正常值2倍以下的代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥1×104拷贝 /毫升，HBeAg阴性者为HBV DNA≥1×103拷贝/毫升，而无论ALT正常或升高。及早抗病毒治疗的目的是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。

对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，应及时开始核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能，延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，所以最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，不能随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。对于这类患者，干扰素治疗可能导致肝衰竭。因此，失代偿期肝硬化应属于干扰素治疗的禁忌证。值得一提的是，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗，我国慢性乙型肝炎防治指南建议“在其知情同意的基础上”，而国外相关指南并没有这样的表述[1，6，10]。

五、转氨酶正常或低于正常值2倍以下的特殊HBV感染者的处理

（一）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的患者，应常规筛查HBsAg。若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用核苷类似物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定是否停药及时间。核苷（酸）类似物停用后可出现肝炎病情复发，甚至病情恶化，应予以高度重视[12]。

（二）HBsAg阴性/抗-HBc阳性感染者 在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg。若出现阳转，则应及时加用核苷（酸）类似物抗病毒治疗[13]。

（三）慢性HBV携带者接受器官移植 可于术前1～3月给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗。如本来正常的ALT异常升高，应立即给予核苷（酸）类似物治疗。治疗持续时间应依病情而定，其目的是要最大限度地减少HBV的再活动。干扰素因有骨髓抑制作用，在这类患者，应当避免选用。

六、慢性HBV携带者免疫治疗的探讨

慢性HBV感染者免疫治疗目标是克服病毒抗原、抑制性细胞受体及免疫分子对T淋巴细胞功能的抑制作用，恢复HBV特异性CD4+和CD8+T淋巴细胞的正常功能，最终清除HBV感染的靶细胞，并彻底消除HBV感染[14]。令人遗憾的是，慢性HBV携带者虽然经过抗病毒治疗，但是HBV特异性CD4+和CD8+T淋巴细胞的功能仍不能完全恢复。这类T淋巴细胞可能已经存在永久性的分化增殖功能损伤或缺陷[15]。目前探讨的免疫治疗策略和方法很难在慢性HBV携带者取得根本性突破。所以，国际、国内有关的乙型肝炎防治指南均无推荐应用免疫方法治疗慢性HBV携带者。有应用各种免疫手段治疗免疫耐受期慢性HBV感染，但其效果均极差[16,17]。因此，我们不赞成在现阶段应用免疫疗法治疗慢性HBV携带者。

七、对慢性HBV携带者的建议

（一）饮酒 慢性HBV携带者不宜饮酒。

（二）合并疾病的治疗 原则上，慢性HBV携带者应尽量避免应用损肝药物。但是，当慢性HBV携带者合并结核病和甲状腺机能亢进症时，在治疗过程中可辅助应用护肝药物，并定期检查肝功能。一般情况下，当ALT＜正常值3倍，胆红素＜正常值2倍，白蛋白＞35g/L时，可继续治疗，但要每半个月检查肝功能。合并糖尿病时，往往预示着已经不再是一个病毒携带者，而更大的可能是已经发展到了肝硬化，而应进行必要的相关检查。在治疗方面，应尽量避免口服降糖药物，而应给予胰岛素治疗。慢性HBV携带者合并HIV感染时，应积极抗病毒和对症治疗。

（三）运动 慢性HBV携带者可以适当地户外运动，但应该避免剧烈运动。

（四）定期检测 所有HBV感染者，即使是非活动性HBV携带状态，均有发展为肝细胞癌的危险性[18]。因此，慢性HBV感染者均应每6～12个月常规检测ALT和AST，定期检测AFP或B超或CT等影像学检查。对于年龄大于40岁者，更应行肝穿刺检查，以进一步确定疾病进展。

（五）对慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者的约束和要求[19]，①不能献血及捐献组织器官，②从体内流出的血液，包括月经血，必须进行消毒处理，避免他人接触。其污染物应彻底消毒或及时焚烧；③牙刷、剃刀、浴巾、毛巾和手帕必须专用；④不能入伍，不宜从事整容、牙医、助产、幼托、食品加工和饮食服务行业工作。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）:81-89.

[2]Ganem D，Prince AM.Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences.N Engl J Med，2004，350（11）:1118-1129.

[3]Liaw YF.Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment.Liver Ⅰnt，2009，29（Suppl 1）:100-107.

[4]McMahon BJ.The natural history of chronic hepatitis B virus infection.Hepatology，2009，49（5 Suppl）:S45-55.

[5]Hui CK，Leung N，Yuen ST，et al.Hong Kong Liver Fibrosis Study Group.Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase.Hepatology，2007，46（2）:395-401.

[6]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009.Hepatology，2009，50（3）:661-662.

[7]Chu CM，Liaw YF.HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas:appreciably high rates during a long-term follow-up.Hepatology，2007，45（5）:1187-1192.

[8]Chu CM，Hung SJ，Lin J，et al.Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels.Am J Med，2004，116（12）:829-834.

[9]Park BK，Park YN，Ahn SH，et al.Long-term outcome of chronic hepatitis B based on histological grade and stage.J Gastroenterol Hepatol，2007，22（3）:383-388.

[10]European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57（1）:167-185.

[11]聂青和.拉米夫定应用中的问题及处理.中国实用内科杂志，2004，24（8）:457-459.

[12]Hwang JP，Vierling JM，Zelenetz AD，et al.Hepatitis B virus management to prevent reactivation after chemotherapy:a review.Support Care Cancer，2012，20（11）:2999-3008.

[13]Ohishi W，Chayama K.Treatment of chronic hepatitis B with nucleos（t）ide analogues.Hepatol Res，2012，42（3）:219-225.

[14]Kutscher S，Bauer T，Dembek C，et al.Design of therapeutic vaccines:hepatitis B as an example.Microb Biotechnol，2012，5（2）:270-282.

[15]Bertoletti A，Ferrari C. Ⅰnnate and adaptive immune responses in chronic hepatitis B virus infections:towards restoration of immune control of viral infection.Gut，2012，61（12）:1754-1764.

[16]聂青和.慢性乙型病毒性肝炎的诊断与治疗.世界华人消化杂志，2003，11（6）:760-798.

[17]聂青和.慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展回顾.实用肝脏病杂志，2005，8（3）:148-150.

[18]Loo NM，Pryce DJ.Exploring hepatitis B:a neglected disease.Minn Med，2012，95（5）:37-40.

[19]Bini EJ，Kritz S，Brown LS，et al.Hepatitis B virus and hepatitis C virus services offered by substance abuse treatment programs in the United States.J Subst Abuse Treat，2012，42（4）:438-445.