大量输血的最新进展

罗如意，尹毅青

（中日友好医院 麻醉科，北京 100029）

大量输血是临床麻醉工作中经常遇到的问题，本文概述了大量输血的概念，大量输血后机体出现的病理生理改变，以及全血和各成分血输注的裨益。深入了解大量输血对机体的影响，对于合理使用成分输血，掌握输血时机，节约用血等方面都起到指导作用。

1 大量输血的概念

大量输血的定义有3个：（1）24h内输入≥10个单位的红细胞（red blood cells，RBCs）；（2）1h内输入＞4个单位的RBCs，并且需要继续输血。（3）3h内输入血容量一半的血量[1]。大量输血与多种因素如酸中毒、低体温及凝血功能低下有关，其中以存在凝血功能障碍的严重出血患者的预后最差。19世纪70年代第1次有文献对大量输血进行报道，当时大量输血相关的死亡率＞90%[2]。近年来，随着外科、ICU、麻醉科等对创伤患者治疗水平的提高，需大量输血的创伤患者死亡率明显下降，为30%～70%之间[3]。

2 大量输血对机体病理、生理的影响

大量输血后，机体容易出现一系列的病理、生理变化，其中，以凝血功能障碍、低体温、酸中毒最为常见。在创伤患者中，凝血功能障碍、低体温、酸中毒常同时出现。低体温和酸中毒如不及时纠正，可使已有的凝血功能障碍更加严重，从而进入恶性循环，故三者合称为“死亡三角”[4]。

大量输血的患者出现酸中毒的主要机制为：低灌注组织无氧代谢（乳酸的产生）及输注氯离子（包括氯化钠及含氯化钠的胶体液）增加。因此，应尽量少输上述液体。pH值从7.4降低到7.0，凝血因子Ⅶa的活性降低了90%，凝血因子Ⅶa/组织因子复合物的活性降低55%，和Xa因子/Va复合物活性降低70%[2]。而且，酸中毒纠正后凝血功能不会立刻恢复正常。

低体温是大量输血后的常见的并发症。从中心静脉或者外周静脉快速输入库存血，可使患者体温下降。Reynolds等[5]？？做的一个多中心的前瞻性研究证明，随着体温的减低，休克指数（心率/收缩压）、早期的凝血功能障碍、脏器的损伤程度以及成分血液的需求都随之增加。低体温（特别是在温度＜35℃），能通过对血小板、凝血因子及纤溶系统的作用影响止血，从而导致凝血功能障碍。在体温＜33℃～35℃时，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间显著延长。组织因子和Ⅶa因子的活性随着低温的降低而降低。在动物实验中，低体温通过抑制纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂来增加纤溶[6]。另外，血小板功能的影响主要是继发于血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF），vWF能介导血小板 粘 附 和 活 化[1，7]。

凝血功能障碍是大量输血患者致死的重要原因。动物实验的数据提示[8]，输注红细胞的同时输注纤维蛋白原可以迅速达到止血功效。1/4的创伤患者存在凝血功能障碍，这些患者死亡率是无凝血功能障碍患者的3倍[9]。导致凝血功能障碍的因素有许多。首先，组织缺血/再灌注、纤维蛋白的消耗和溶解、机体低灌注影响凝血功能。再者，大量的晶体液和胶体液输入造成血液稀释。在大量出血的复苏过程中，如果只给予晶体和浓缩红细胞治疗，会加剧凝血功能障碍。而早期前瞻性的输注血浆和血小板，能通过减少出血量和改善持续出血的严重程度，减缓凝血功能障碍的发展，因此可能会改善复苏的预后。

凝血功能的检测极其重要。以血浆为基础的常规凝血功能试验，如凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，监测凝血功能障碍和指导治疗创伤患者是不恰当的。可以使用粘弹性止血检测（VHAs）如血栓弹性描记和旋转血栓形成来监测患者的凝血功能。研究显示，使用VHAs可以识别凝血功能障碍，预计大量输血的必要性，并能保证有效确切的治疗[9]。酸中毒、低体温、凝血功能障碍三者可以相互影响，如果患者的凝血功能在补充新鲜冰冻血浆，纠正酸中毒后仍存在，此时应考虑低体温。低体温的防治经常被人忽略。需大量输血的患者通常情况比较危急，很有可能在血液、晶体液和胶体液未加温后就立刻输入，从而造成患者低体温，继而影响患者的凝血功能。

对于创伤出血性休克的患者，最常应用的是损伤控制复苏。损伤控制性复苏是快速纠正酸中毒、低体温以及直接治疗凝血功能障碍，应尽早输血。最新的证据显示，损伤控制性复苏能降低总的输血量，提高血浆及血小板与红细胞的比例。另外辅助性用药例如Ⅶa也是有益的。在复苏过程中，过量的使用晶体液是有争议的。损伤控制复苏主要指的是对于所有无法控制出血的患者使用氨甲环酸，按照大量输血指南的规定使用固定血液制品及血液成分的输入比例，允许适度的低血压[11]。

3 大量输血中各成分输血的应用

3.1 全血

输注全血的一个优点在于补充替代各血液成分的比例与失血中各血液成分的比例相同，并且不受储存过程的影响。在军事用血中有着特殊的地位。与成分输血治疗相比，战争相关的创伤患者接受1个或多个单位新鲜全血治疗后，生存率提高[12]。

数据表明，输注了2000单位的新鲜全血，没有患者感染人类免疫缺陷病毒（HIV）[13]。由于军用输血的献血者2年之内会进行筛查，故感染HIV的概率很低。军用输血的献血者丙肝的感染率为0.11%，输入丙肝病毒污染的血的可能为1/69930[13]。

3.2 成分输血

由于库存全血发生了许多代谢和结构的改变，使得成分输血在临床工作中的应用越来越普遍。目前关于各成分输血的指征和输入比例尚无统一意见。

3.2.1 浓缩红细胞（packed red blood cells，PRBCs）

在急性出血性创伤中，输入PRBCs非常重要，然而关于何时和何种剂量输血的指征迄今为止是有争议的，很多指南使用血红蛋白10g/dL或者更低作为输血的阈值。加拿大输血委员会比较了“自由输血”标准（在患者＜Hb10g/dl输血）与“限制性输血”的标准（在患者Hb＜7g/dl时输血）的效果，结果表明，限制性输血的方法与宽松的输血方法是一样安全的，并且降低了患者在30d内的死亡率。输入PRBCs的量应该综合考虑血管内容量、心脑血管状态、肺功能及患者的症状等方面[14]。

3.2.2 新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）

在创伤患者中，凝血功能的紊乱不仅仅是由于凝血因子消耗及受伤后输入大量静脉液体和浓缩红细胞导致凝血因子稀释所致。在液体治疗和PRBC输入之前，1/4的创伤患者已有凝血功能的异常。在创伤后大量出血的患者会出现蛋白C活化、低纤维蛋白原血症或纤维蛋白（原）溶解。单独使用血浆不能使3种紊乱完全缓解，对于这些患者，我们可以采用一些替代治疗，例如浓缩纤维蛋白原和抗纤溶物质。大量的回顾性研究认为，在复苏过程中PRBC∶FFP应为1∶1，但临床试验尚未证实[15]。

然而，有研究认为早期使用FFP及FFP∶RBC接近1∶1不能提高生存率和减少死亡率。该研究认为，上述研究的方法论不是很理想，并且这些研究存在生存者偏倚[7]。大量输注FFP能增加输血相关肺损伤，发生、急性呼吸窘迫综合征和多脏器功能衰竭。事实上，除了腹主动脉破裂和身体多处创伤的患者以外，几乎没有人从FFP∶RBC为1∶1的输血模式中受益[16]。在适当补充凝血因子的基础上，产科大量出血的输血最适比例是RBC∶FFP为1∶1.3～1.4[17]。

3.2.3 血小板

血小板输注通常用于血小板减少的患者和血小板功能减低的患者，主要为了预防出血。血小板输注的禁忌证包括：血栓形成所致的血小板减少及肝素诱发的血小板减少[15]。大量输血的患者易发生稀释性血小板减少，当血小板计数＜50×109/L时，提示需要输注血小板。PLT∶RBC为1∶1时，能显著改善患者早期和晚期的生存率，减少了出血性死亡，但与多器官功能衰竭有关的死亡率随之增加[18]。

3.2.4 浓缩纤维蛋白原

浓缩纤维蛋白原的输注能提高血凝块的硬度，减少其他血液制品如红细胞，新鲜冰冻血浆，血小板的输入量，也能减少术后的出血和引流量。另外，浓缩纤维蛋白原在有血栓形成和血栓栓塞发生后应用也是安全的。

Meyer等人[19]系统性回顾了近10年关于纤维蛋白原用于大量输血的4篇文献，结论是纤维蛋白原复合凝血酶原复合物能提高创伤患者的止血能力，指出血浆中纤维蛋白原的计数≥1g/L足够达到止血功效。最新证据显示，预防产后大出血的纤维蛋白原的水平至少为400mg/dL[20]。然而，由于这些研究中缺乏随机对照研究，故浓缩纤维蛋白原用于创伤大量输血的患者的有效性尚需进一步证实。

3.2.5 冷沉淀（cryoprecipitate）

冷沉淀包括Ⅲ因子、von Willebrand因子、纤维蛋白原、纤维连接蛋白、XⅢ因子和血小板微粒子[21]。治疗低纤维蛋白原血症时，输注冷沉淀1～2单位/10kg提高血浆纤维蛋白原浓度约500mg/L。因子ⅩⅢ的功能是通过形成纤维蛋白单体之间的共价键以及α-2抗纤溶酶、纤维蛋白原、纤连蛋白、胶原蛋白和其它蛋白质的交联，来稳定血凝块[22，23]。XⅢ因子活性降低导致导致血栓弹力图（TEG）中血凝块的稳定性下降。出血以及凝血功能障碍会导致继发性的XⅢ因子缺乏。在骨科患者中，中度失血的患者使用胶体使XⅢ因子的活性＜60%。Poetzsch等人[24]从病理、生理学的角度认为，血浆水平＜50%时，应该对XⅢ因子缺乏进行治疗。目前，应用冷沉淀最常用的指征是大量出血后的低纤维蛋白原血症。尽管冷沉淀的使用已经超过45年，但其安全性和有效性仍需进一步研究。

3.2.6 重组活化VⅡ因子（recombinant-activated factor VⅡ，rVⅡa）

重组活化VⅡ因子（rVⅡa）作为一种止血药出现于19世纪80年代。rVⅡa作用于局部受损组织和血管壁，以组织因子和凝血酶的形式激活血小板。活化的血小板形成一个rVⅡa粘附的部位，从而促进凝血酶的形成，最终是纤维蛋白原转换为纤维蛋白促进止血[25]。

对于伴随难治性出血，酸中毒，低体温等预后很差创伤患者，使用rVⅡa能使生存率增加。在患者凝血功能尚未严重损害时，尽早应用rFVⅡa能达到满意效果，并且在应用rFVⅡa之前，最好能纠正低纤维蛋白原血症和血小板减少症。低体温和酸中毒会降低rFVⅡa，的效用，在pH＜7.2时，应暂缓rFVⅡa的使用。在pH＜6.9时，rVⅡa治疗创伤患者是无效的[14]。如患者出现纤溶亢进，则在应用rFVⅡa之前应用抗纤溶药物和纤维蛋白原[26]。

有研究认为，重组活化因子VⅡa（rFVⅡa）治疗产后大出血是安全的，能提高机体的凝血能力，但是不能减少其他血液制品的输注量，并且有可能会导致远期死亡率的增加[27]。另外，加拿大输血委员会认为，许多随机对照研究表明rVⅡa用于防止和治疗锐器伤和钝器伤导致的出血是缺乏依据的，因此不推荐使用[12]。在临床工作中，rVⅡa目前应用尚较少。

应用大量输血时，应根据患者的输血指征，合理选择血液成分，做到科学，合理及安全地输血。此外关于大量输血的研究多是回顾性研究，关于各成分的最适宜的输血比例，各血液制品的输入指征等方面仍存在较大争议。这些都需要临床上大规模的随机对照研究来提供更多的证据和支持。

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