β-内酰胺类与氟喹诺酮类抗菌药物联合应用研究进展

陈筱云

抗菌药物联合使用合理，往往可以提高抗感染疗效，减少细菌耐药性的产生，有时可以减轻不良反应。本文综述了β-内酰胺类与氟喹诺酮类抗菌药物联合应用的理论依据及临床应用的文献报道，以期为临床合理用药提供参考。

1 β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物联合用药的理论依据及意义

β-内酰胺类抗生素杀菌作用主要是与细菌细胞内膜上的靶位蛋白即青霉素结合蛋白(PBPs)相结合，PBPs是细菌经细胞壁合成过程中不可缺少的蛋白质，因此使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖最后溶菌死亡［1］。氟喹诺酮类药物主要是通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶的活性，阻断了细菌DNA的转录、复制，导致DNA合成受阻，从而达到杀灭细菌的作用。对于革兰氏阴性细菌来说主要是通过抑制DNA螺旋酶起到抑制感染的作用;对于革兰阳性细菌，主要是通过抑制拓扑异构酶起到抑制感染的作用，氟喹诺酮类药物对于静止期和活跃期的细菌均具有杀灭作用［2］。这两类药物抗菌机制不同，分别作用于细菌DNA螺旋酶和细菌的细胞壁，达到多靶点协同杀菌的目的，从而提高抗菌活性，同时也能减少耐药菌的产生。

2 β-内酰胺类联合氟喹诺酮类药物抗感染的临床应用进展

2.1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期 COPD是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关［3］。引起COPD急性加重的最常见原因是支气管感染，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌以及肺炎克雷伯菌是COPD急性加重期最常见病原菌。COPD诊治指南(2007修订版)推荐对COPD住院患者应用抗生素的有β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等，并建议Ⅲ级及Ⅳ级COPD急性加重有铜绿假单孢菌感染等危险因素时可使用第三代头孢菌素或联用氨基糖苷类、氟喹诺酮类抗生素。氟喹诺酮类药物具有很好的组织渗透能力和杀菌作用，而且比氨基糖苷类的毒性作用少，常选择氟喹诺酮类与B-内酰胺类联合使用。研究表明，单独应用哌拉西林/他唑巴坦作为经验性初始治疗AECOPD有效率为65.8%，单独应用左氧氟沙星有效率为63.9%，哌拉西林/他唑巴坦联合左氧氟沙星有效率为94.7%，且不良反应发生率相当［4］。由此可见，在AECOPD初始治疗中联合应用哌拉西林/他唑巴坦及左氧氟沙星，疗效良好且可减少耐药菌的产生。

2.2 社区获得性肺炎(CAP)的治疗 肺炎是常见的急性呼吸道感染性疾病，其中CAP占90%以上，且为老年患者，合并症多，合理选择抗菌药物，迅速有效的控制感染是治疗的关键。数据显示［5］左氧氟沙星与头孢曲松联合应用治疗CAP有效率为95%，显著高于单用头孢曲松组60%的有效率，且治疗中无严重并发症的发生，应可作为CAP经验性抗菌治疗的选择。研究表明，采用哌拉西林/他唑巴坦联合左氧氟沙星作为治疗SCAP的起始用药，可有效杀灭金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、需氧G一杆菌及铜绿假单胞菌、肺炎支原体等常见SCAP的致病菌。

2.3 呼吸机相关性肺炎(VAP)的治疗 近年来，由于三代头孢菌素在我国临床上广泛应用，造成细菌耐药菌株，尤其是产β-内酰胺酶的细菌不断增多，使得医院获得性肺炎的治疗越来越困难。医院获得性肺炎是住院患者致残和死亡的主要原因之一，VAP是医院获得性肺炎中最严重的类型，是机械通气治疗的常见并发症和导致死亡的重要原因。孙陟中等［6］等研究表明左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦治疗VAP的总有效率达到75.5%，细菌清除率为76.4%，取得了满意的效果，且费用适中，患者易于接受。是治疗VAP有效的、理想的抗菌药物，值得作为经验性治疗药物在临床推广。

2.4 铜绿假单胞菌感染的治疗 铜绿假单胞菌感染须遵循下列原则［7］:①直接应用强有力的抗生素，减少不合适的经验性抗生素的单用，防止引发耐药。②降阶梯治疗，一旦有药敏报告，应选用最强有力的的抗生素，注意疗程，严防二重感染发生。③联合用药是防止产生耐药的有益措施。杨启文等［8］研究发现，在治疗多重耐药性铜绿假单胞菌的体外联合抑菌效应中，环丙沙星与4种β-内酰胺类药物联合主要为相加作用，与头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦联合，相加作用发生率分别为 74.29%、57.14%、74.29%、57.14%。而协同效应发生率由大到小依次为环丙沙星联合哌拉西林/他唑巴坦(31.43%)、亚胺培南(25.71%，)、头孢他啶(20%)、美罗培南(14.29%)。未发现拮抗现象。因此环丙沙星与与内酰胺类联合对抗多重耐药铜绿假单胞菌为较好的选择。

2.5 肝硬化并自发细菌性腹膜炎(SBP)的治疗 SBP是指在没有明确腹腔内感染灶存在的条件下，原本无菌的腹腔积液发生的感染，是失代偿期肝硬化患者最常见最具特征性的严重并发症。SBP致病菌以肠道细菌多见，主要是革兰氏阴性杆菌以大肠杆菌居多，少数肠道阳性球菌。故治疗上应选择针对革兰氏阴性杆菌的抗生素，选用的抗生素应有较广的抗菌作用和较高的腹水药物浓度。选择了加酶抑制剂的三代头孢联合三代喹诺酮抗生素抗感染治疗，由于扩大了抗菌谱，其治疗SBP的总有效率达到了才88.7%，取得了满意的疗效［9］。数据显示［10］，单用头孢曲松治疗 SBP的有效率为68.57%，而头孢曲松联合左氧氟沙星有效率则为89.19%，联合用药疗效明显优于单用。

2.6 幽门螺旋杆菌感染的治疗 大量研究证明幽门螺旋杆菌与慢性胃炎，特别是慢性活动性胃炎及消化性溃疡有密切的相关性。国内流行病学调查发现我国是HP感染较高的国家，根据我国1990～2002a 66项HP流行病学调查资料［11］，对我国自然人群包括21个省份52个地区，以血清学检测HP-IgG抗体方法计，HP感染率调查结果显示HP感染率从34.52% 到80.55%，多数地区人群感染率在50%左右，平均感染率为58.07%。随着临床广泛应用，HP对对克拉霉素的耐药率高达40%，对甲硝唑的耐药率超过40%，部分地区甚至高达80%。左氧氟沙星联合阿莫西林、质子泵抑制剂三联疗法Hp根除率89.5%，与标准三联疗法的82.9%相比，均达到较理想水平，两组溃疡愈合率也相当(96.8%与93.6%)，但Hp(-)组愈合率明显高于Hp未根除组。不良反应发生率，含左氧氟沙星三联疗法药物副作用反应低，患者耐受程度高［12］。两种药物的联合使用可以使得幽门螺杆菌的防耐药变异浓度保持一个较高值，可以有效实现限制耐药突变株的选择富集。阿莫西林及左氧氟沙星联合用药可以有效使得幽门螺杆菌的突变选择变窄，有效减少幽门螺杆菌继发性耐药的发生［13］。

内酰胺类抗菌药物与氟喹诺酮类药物联合应用，可扩大抗菌谱、降低耐药性，特别对于下呼吸道感染及多重耐药菌的感染。但氟喹诺酮类与第三代头孢菌素的配伍禁忌常有报道:头孢哌酮钠与环丙沙星存在配伍禁忌，头孢哌酮钠与氧氟沙星存在配伍禁忌，现已证明头孢他啶与环丙沙星也存在配伍禁忌，因此临床中使用应密切注意观察。

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