1例老年肺部感染患者的药学监护

王东晓，左震华，李 莉，朱 曼（. 解放军总医院药品保障中心，北京 0085；. 解放军总医院呼吸内科，北京 0085；. 甘肃省中医院药学部，甘肃 兰州 70050）

肺部感染是老年人常见病之一，亦是导致老年人死亡的重要原因之一。老年肺炎具有起病急、病情重、预后差的临床特点，且老年人的机体免疫功能及呼吸道防御能力日渐衰退，多合并多种基础疾病、反复住院、使用多种抗生素等，因此，有效的抗感染治疗，尤其是合理的经验性抗生素应用是控制病情、改善预后的关键。本文通过介绍临床药师对1例老年肺部感染患者开展抗感染治疗的药学监护，总结此类患者的监护要点，以期为同行工作提供参考。

1 病例概况

患者，男性，78岁，主因发热2 d于2011年9月16日入院。患者于2011年9月14日无明显诱因出现发热，体温最高38.5 ℃，伴反应迟钝，肢体乏力，吐词不清，轻微咳嗽，咯白色痰液，无抽搐，无皮疹，遂就诊于我院急诊，查肺CT示：双肺间质纤维化；双肺陈旧性病灶；双侧胸膜增厚，予以盐酸莫西沙星氯化钠注射液抗感染、补液等对症处理，治疗期间患者出现寒战，高热，体温最高39.1 ℃，予以对症治疗后为进一步诊治收入院。

既往病史：肺结核30余年；2004年行肛瘘修补术；2008年诊断为系统性血管炎，一直口服泼尼松龙片10 mg qd；2010年诊断高血压，长期口服硝苯地平缓释片、酒石酸美托洛尔片，血压控制尚可；2010年7月发现肝功能异常；2011年8月31日- 2011年9月10日于我院风湿科住院治疗。对头孢菌素类、磺胺类药物过敏，具体药物及过敏症状不详。否认食物过敏史。

入院查体：T 36 ℃，BP 158/108 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），P 81次·min-1，R 20次·min-1。神志清，精神可。全身皮肤粗黑，无皮疹。巩膜无黄染。双肺呼吸音清，双肺可闻及响亮湿性啰音，无胸膜摩擦音。HR 81次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。

辅助检查：WBC 10.73×109·L-1，N 0.926。CRP 5.36 mg·dl-1。AST 47.3 U·L-1，ALT 42.3 U·L-1，Scr 92.3 µmol·L-1，BUN 6.14 mmol·L-1。

入院诊断：①发热待诊，肺部感染；②肺间质病变；③系统性血管炎；④高血压病；⑤前列腺增生；⑥肝功能异常。

2 主要治疗经过及药学监护

患者入院后给予美罗培南联合莫西沙星抗感染、盐酸氨溴索注射液祛痰、醋酸泼尼松龙片 （10 mg qd）控制血管炎，同时继续保肝、降压等基础疾病治疗。入院第2天（9月17日）体温38.3 ℃，夜间出现寒战、高热，体温最高39.2 ℃，考虑耐药阳性球菌感染可能性大，经验性给予替考拉宁，患者体温明显降低，维持在37.2 ～ 37.6 ℃。入院第4天（9月19日）血培养回报阴性，监测血肌酐明显升高，遂停用替考拉宁，给予注射用夫西地酸钠继续抗阳性球菌。入院第6天（9月21日）体温波动于38 ～ 38.2 ℃，复查PCT降至正常范围，血常规未见明显异常，风湿科会诊考虑血管炎复发，将醋酸泼尼松龙片调整为甲泼尼龙片8 mg q 8 h，同时给予硫酸羟氯喹片0.1 g bid，体温降至36.2 ～37.5 ℃。入院第7天（9月22日），患者出现大疱性皮肤反应，相继停用注射用美罗培南、盐酸莫西沙星氯化钠注射液，并予对症处理后逐渐好转。入院第13天（9月28日）查体，患者双侧巩膜黄染，停用注射用夫西地酸钠，继续保肝药物治疗。此后患者精神好，饮食、睡眠可，无发热，全身皮肤黏膜黄染逐渐消褪，复查胸片示双肺间质性肺炎，病情稳定，于住院第32天（10月16日）出院。

2.1 药学监护点1：初始抗感染治疗方案的评价

该患者发热2 d入院，有咳嗽咳痰症状，双肺可闻及湿性啰音。血常规示WBC、中性粒细胞高，CRP高于正常，入院诊断为肺部感染。考虑该患者为老年人，合并系统性血管炎，院外长期口服激素，既往多次住院、反复应用广谱抗生素，有铜绿假单胞菌感染危险因素，依据2007年中华医学会呼吸病学分会《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[1]，可选用的药物有：①具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；②具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；③静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类。该患者入院后给予注射用美罗培南0.5 g 静滴 q 8 h、盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g静滴qd联合抗感染治疗，初始抗感染治疗方案合理。

2.2 药学监护点2：替考拉宁肾毒性的监测

早期治疗对于老年肺部感染患者至关重要，4 ～8 h内开始抗菌药物治疗可显著降低老年肺炎患者的病死率，缩短其住院时间，且对于病情严重的可疑患者，即使肺炎诊断尚不确定，也应在4 h内开始抗菌药物治疗[2-4]。

该患者入院第2天夜间出现寒战、高热，体温达39.2 ℃，PCT（13.43 ng·mL-1）明显高于正常，分析美罗培南、莫西沙星可覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等CAP常见致病菌，患者已使用莫西沙星4 d、美罗培南2 d，疗效欠佳，痰涂片见大量革兰阳性球菌，考虑患者存在长期口服激素、近期住院治疗、合并系统性血管炎、高血压等多种危险因素，不排除耐药阳性球菌感染的可能，遂经验性给予注射用替考拉宁（首次0.4 g 静滴 qd，此后0.2 g 静滴qd）治疗。

替考拉宁几乎全部以原型从尿中排出，正常人最终清除半衰期为70 ～ 100 h，肾功能不全者代谢减慢，具有明显的耳毒性、肾毒性。该患者为78岁老年男性，入院时Scr 92.3 µmol·L-1，依据Cockcroft公式计算其内生肌酐清除率（Ccr）为61.97 mL·min-1，存在轻度肾功能不全，无需调整替考拉宁剂量。但老年患者机体各器官功能衰退，对药物的处置能力下降，易发生肾损害，故在用药期间密切监测其肾功能变化。

入院第4天（使用替考拉宁2 d）监测患者Scr 126.6 µmol·L-1，较入院时明显升高。考虑患者存在轻度肾功能不全，目前体温明显降低，维持在37.2 ～37.6 ℃，血WBC、中性粒细胞较前降低，PCT降至正常范围，血培养阴性，为避免严重肾损伤的发生，当日停用替考拉宁，给予注射用夫西地酸钠 0.5 g 静滴q 8 h继续抗阳性球菌。此后复查痰涂片见少量革兰阳性球菌，监测患者感染控制可，血肌酐维持在80.3 ～98.6 µmol·L-1。

2.3 药学监护点3：抗生素相关的大疱性皮肤反应

入院第7天，患者体温正常，右手臂、左下肢及后背出现不规则透亮水疱，考虑患者既往有头孢菌素类药物过敏史，不除外药疹，遂停用注射用美罗培南。次日观察患者全身水疱加重，进展至前胸、后背，手臂、后背处水疱连接成大疱且有破溃。

该患者的治疗药物中，除院外长期口服药物外，本次入院主要加用注射用美罗培南、盐酸莫西沙星氯化钠注射液、注射用夫西地酸钠抗感染治疗，无明显潜在药物相互作用。美罗培南及莫西沙星说明书中均提及有致严重皮肤反应（中毒性表皮坏死松解症或Stevens-Johnson综合征）的可能，有关美罗培南致大疱性皮肤反应的报道[5-6]仅有2例，莫西沙星多致光毒性皮肤损伤[7]，亦可引起大疱性皮肤反应[8-10]，未见夫西地酸钠致皮肤严重过敏反应的报道。分析患者目前感染控制可，病情稳定，停用美罗培南后全身水疱呈加重趋势，不排除莫西沙星导致严重大疱性皮肤反应的可能，遂建议停用莫西沙星，同时考虑患者病床位于窗前，交待患者家属注意拉闭窗帘遮光。入院第8天停用莫西沙星，并遵皮肤科会诊意见给予氯雷他定、维生素B口服，曲安奈德、呋喃西林、炉甘石洗剂外用等对症处理，患者皮肤水疱未再进展，继而出现水疱干涸、大面积脱皮，至入院第24天全身换为完好新生皮肤，无感染发生。

该患者给予初始抗感染药物后仍发热，之后出现严重皮肤过敏反应，存在药物热可能。药物热是指与用药有关的发热反应，为临床常见的药源性疾病，其主要特征是发热不能用其他原因解释，并且体温会在停用可疑药物后消退，其中β-内酰胺类致药物热的发生率较高[11-12]。该患者加用替考拉宁后体温明显降低，血常规、PCT等感染相关指标亦相应回落，故考虑感染可能性大。此外，该患者既往系统性血管炎，长期口服激素，入院后调整为甲泼尼龙片 8 mg q 8 h，对其大疱性皮肤反应的治疗及良好预后起到了重要的有益作用。

2.4 药学监护点4：抗生素相关的肝损伤

患者既往有肝功能不全病史，入院时肝脏转氨酶轻度升高（ALT 42.3 U·L-1，AST 47.3 U·L-1），入院后一直给予注射用还原型谷胱甘肽1.2 g 滴斗入 qd、复方甘草酸苷片2片 tid保肝治疗。入院第13天，患者双侧巩膜黄染。急查血生化示：ALT 93.0 U·L-1，AST 47.8 U·L-1、总胆红素136.6 µmol·L-1、直接胆红素98.4 µmol·L-1，明显高于正常范围。消化科会诊建议行胰腺核磁平扫、核磁胆道水成像明确病因，并给予多烯磷脂酰胆碱注射液465 mg 静滴 qd保肝治疗。

患者使用药物中，莫西沙星及夫西地酸均具有一定的肝脏毒性。莫西沙星肝损害可表现为胆汁瘀积型或肝细胞-胆汁瘀积混合型，症状一般在3 ～ 10 d内出现，也有停药后5 ～ 30 d发生迟发性肝损伤的个案报道[13]。注射用夫西地酸钠进入机体后主要经肝脏代谢，几乎完全由胆汁排泄，可导致胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛腹泻）、可逆性的肝酶升高及黄疸等不良反应[14]。英国的一项对1980 - 1988年145例住院患者的研究[15]表明夫西地酸的黄疸发生率为17%。鉴于该药的代谢和排泄特性，《中国医师药师临床用药指南》注意事项中提示：黄疸及肝功能不全者应慎用；用药前后以及用药过程中应监测血清胆红素浓度以及肝功能[16]。故除外患者病情进展，应用莫西沙星及夫西地酸可能与其肝功能损伤相关，莫西沙星停用5 d，患者无发热，血常规未见明显异常，无明显感染征象，因此，建议在完善检查的同时停用注射用夫西地酸钠，遂于入院第13天停用注射用夫西地酸钠。此后行腹部CT示胆囊结石，右肾囊肿，胰腺未见明显异常。监测患者ALT、AST、总胆红素、直接胆红素逐渐降低。

3 讨论

感染性疾病的治疗效果及预后与抗感染药物的合理使用密切相关[17]，老年肺部感染存在病原体复杂，混合感染和细菌耐药率高，起病隐匿，症状不典型，病情变化快等特点，常引起严重并发症，甚至导致多器官功能衰竭，及时合理的抗感染治疗尤为重要。此外，老年人作为一类特殊群体，其组织脏器老化，肝、肾功能生理性减退，可对药物的吸收、分布、代谢、排泄产生不同的影响，决定了老年人用药的特殊性；且老年人常合并多种基础疾病，需同时使用多种药物，存在复杂药物相互作用，不良反应发生率高。本例老年肺部感染患者，在医生和临床药师的密切监护下仍发生肾功能损伤、皮肤过敏反应、肝损伤多个药物相关不良反应，故对老年肺部感染患者应给予特殊的药学监护：① 恰当把握治疗时机，综合考虑病原体、患者的病理生理特点以及药物三方面因素，合理选择抗菌药物；② 依据血清肌酐清除率精确评估患者肾功能水平，确定适宜的给药剂量，实施个体化给药；③ 在选择适宜药物、按正确给药途径给予正确药物剂量的同时，仍应对可预测的潜在药物不良反应进行严密的动态监测，及时发现药物相关不良反应并给出合理的干预建议；④ 全面了解患者所用药物的特点，避免发生潜在的不良药物相互作用。

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