奥硝唑与其他抗菌药物对照治疗妇科阴道感染有效性和安全性Meta分析

秦玉花，刘银萍，王 睿，白 楠，梁蓓蓓，梅和坤（. 河南省人民医院药学部，河南 郑州 45000；. 郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450000；. 解放军总医院药物临床研究中心，北京 0085）

滴虫性阴道炎和细菌性阴道炎均是妇科常见的外阴阴道炎症，病情常反复发作，给妇女生理和心理造成很大痛苦，前者由阴道毛滴虫感染所致，发病率大约为10% ～ 25%[1]；后者主要是由阴道加特纳菌感染引起，发病率约占妇女阴道感染的40% ～ 50%[2]。奥硝唑（ornidazole）是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类衍生物，20世纪70年代由瑞士Richile公司开发上市以来，由于其具有良好的抗厌氧菌和抗原虫（阴道毛滴虫、阿米巴原虫等）感染作用，并且具有起效快、维持时间长等特点，广泛应用于临床[3]。本文对近年来国内发表的奥硝唑与其他常用抗菌药物对照治疗妇科阴道感染的研究文献进行Meta分析，旨在探讨其有效性与安全性，为奥硝唑治疗妇科常见阴道感染提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“奥硝唑”为关键词，检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网及维普数据库2000 - 2012年公开发表的有关奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染的临床研究文献，手工检索所有纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入标准

（1）原始文献必须是随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）和临床对照试验（clinical controlled trial, CCT）；（2）原始文献中治疗组干预措施为奥硝唑，对照组为其他抗菌药物，排除联合用药研究；（3）各文献研究方法相似，有综合的统计指标，结局指标采用有效率及不良反应发生率；（4）所有文献均为治疗妇科阴道感染相关研究。

1.3 文献排除标准

（1）原始文献试验设计不严谨（比如诊断及疗效判定标准不符合规范、样本资料交代不全或者不清楚等）；（2）缺乏研究所需要的数值或无法转化得到所需数据的文献；（3）调查时间与研究要求不符合的文献；（4）重复发表的文献及综述性文献。

1.4 纳入文献的质量评价

纳入研究的方法学评价依照Cochrane Reviewers'handbook系统评价手册4.2版关于RCT的质量评价标准进行评估：（1）采用何种随机方法；（2）是否采用盲法；（3）是否做到分配隐藏，方法是否正确；（4）有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗（intention to treat, ITT）分析。A级：低度偏倚，完全满足4条质量评价标准，发生选择性偏倚、实施偏倚、损耗性偏倚和测量偏倚的可能性最低；B级：中度偏倚，如果其中任何1条或多条质量评价标准仅部分满足，有发生偏倚的中度可能性；C级：高度偏倚，如果其中任何一条或多条完全不满足（未使用或不正确），有发生偏倚的高度可能性。

1.5 疗效评价方法

临床症状体征疗效按《抗菌药物临床研究指导原则》分痊愈、显效、进步、无效四级评定。临床综合疗效评定：痊愈，症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；显效，病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常，但病原学检查需转阴；进步，用药后病情有所好转，但不够明显；无效，用药后病情无明显改善或有加重者。痊愈加显效为有效，并据此计算有效率。

1.6 统计学处理方法

所有收集到的文献资料，采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.1软件进行Meta分析。整理汇总试验组和对照组的数据资料，建立数据库，依据异质性检验结果决定采用固定效应模型或随机效应模型。对于二分类变量计算各个研究结果的比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI），对于连续性变量结果采用标准化均数差值（SMD）及其95%CI表示。若纳入的各研究同质（P＞ 0.05）采用固定效应模型进行Meta分析，反之纳入各研究异质（P≤0.05）则采用随机效应模型。Meta分析以试验组与对照组的有效率、痊愈率、细菌清除率及不良反应率的合并率差为效应尺度。

2 结果

2.1 各纳入研究的基本特征及质量评价

最初检索获得120篇文献，筛除治疗组为联合用药及复方制剂、试验未提及“随机对照”的文献；通过阅读文题摘要，筛选出36篇可能符合纳入标准的文献；进一步阅读全文，18篇文献不符合纳入标准，4篇文献数据提取不完全，1篇文献[4]（怀疑为重复文献）被排除，最终筛选13篇[5-17]文献纳入本次研究。

各研究均为平行对照试验，共纳入患者1553例，其中试验组777例，对照组776例。其中，4篇为临床多中心协作研究报道文献，6篇是双盲研究，3篇采用随机数字表进行随机分组，纳入研究的文献总体评价质量较高。所用奥硝唑为静脉注射剂、片剂、阴道泡腾片或栓剂，试验组给予奥硝唑每天500 ～ 1500 mg，对照组给予标准剂量的其他常用抗妇科阴道感染药物。各研究的一般情况及质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 有效性评价 在纳入的13项研究中，有1项[9]研究显示奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染时，试验组和对照组的有效率均为100%，Meta分析结果显示其OR值和95%CI值无法评估，有1项研究[8]的有效性数据不详，没有被纳入。故最终纳入12篇文献，收集病例1279例，其中，试验组644例，对照组635例，合计有效率分别为92.5%（596/644）和81.9%（520/635）。异质性检验结果显示，χ2= 12.53，df = 10，I2=20%，P= 0.25 ＞ 0.05，提示各研究间治疗妇科阴道感染的有效率无异质性，两组有效率差异没有统计学意义，可以合并，故采用固定效应模型，合并效应值OR合并= 2.83，其95%CI = [1.97，4.06]，合并效应量的检验，Z检验显示Z = 5.66，P＜ 0.000 01，图中黑色菱形偏右，表明奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染有效率相比差异有统计学意义，奥硝唑治疗妇科阴道感染有效率明显高于对照组（图1）。

8篇文献[5-7,10,12,14,16-17]中以甲硝唑作为对照药，对其有效率进行Meta分析，异质性检验结果显示：χ2=11.02，df = 7，I2= 36%，P= 0.14 ＞ 0.05，采用固定效应模型进行分析，合并效应值OR合并= 3.03，95%CI =[1.93，4.77]，Z检验提示Z = 4.81，P＜ 0.000 01，提示有效率相比差异具有统计学意义，奥硝唑抗妇科阴道感染效果优于甲硝唑。4篇文献[9,11,13,15]以替硝唑作为对照药，在汤慧芳的研究中，临床有效率均为100%，异质性检验结果显示：χ2= 1.50，df = 2，I2= 0%，P=0.47 ＞ 0.05，采用固定效应模型进行分析，合并效应值OR合并= 2.50，95%CI = [1.37，4.55]，Z检验提示Z= 2.99，P= 0.003 ＜ 0.05，提示奥硝唑抗妇科阴道感染有效率优于替硝唑。

表1 奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染对照研究原始资料Tab 1 The original data of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infection

图1 13项奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染的有效性分析Fig 1 Effectiveness evaluation of thirteen studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

2.2.2 临床治愈率评价 所有13项研究[5-17]均纳入进行临床治愈率评价，共收集病例1553例，其中试验组777例，对照组776例，合计临床治愈率分别为74.1%（576/777）和62.6%（486/776）。异质性检验结果显示，χ2= 50.70，df = 12，P＜ 0.000 01，I2= 76%，提示各研究间治疗妇科阴道感染时的临床治愈率具有异质性，采用随机效应模型进行合并分析，其合并效应值为OR合并= 2.11，95%CI = [1.27，3.51]，Z = 2.88，P= 0.004 ＜ 0.05，表明差异具有统计学意义，奥硝唑治疗妇科阴道感染临床治愈效果优于其他抗菌药物（见图2）。

9篇文献[5-7,9-10,12,14,16-17]中以甲硝唑作为对照药，对其临床治愈率进行Meta分析，异质性检验结果显示：χ2= 42.12，df = 8，P＜ 0.000 01，I2= 81%，采用随机效应模型进行分析，合并效应值OR合并= 1.89，95%CI = [0.98，3.62]，Z = 1.91，P= 0.06 ＞ 0.05，提示两组临床治愈率相当，差异没有统计学意义。4项研究[9,11,13,15]中以替硝唑为对照药，Meta分析异质性检验结果显示：χ2= 3.97，df = 3，P= 0.26 ＞ 0.05，I2=24%，随机效应模型显示，合并效应值OR合并= 2.66，95%CI = [1.50，4.69]，Z = 3.37，P= 0.008 ＜ 0.05，提示奥硝唑在治疗妇科阴道感染时的临床治愈率高于替硝唑。

2.2.3 安全性评价 本文共纳入13项[5-17]研究进行安全性评价，共收集病例1553例，其中试验组777例，对照组776例，合计不良反应发生率分别为8.4%（65/777）和26.4%（205/776）。异质性检验结果显示，χ2= 41.83，df = 12，P＜ 0.000 1，I2= 71%，随机效应模型显示，合并效应值OR合并= 0.25，其95%CI= [0.13，0.48]，合并效应量Z检验显示Z = 4.19，P＜0.000 1，图中黑色菱形偏左，表明奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染有效率相比差异有统计学意义，奥硝唑治疗妇科阴道感染不良反应率显著低于对照组（见图3）。

9篇文献[5-7,9-10,12,14,16-17]中以甲硝唑作为对照药，对其安全性进行Meta分析，异质性检验结果显示：χ2= 26.53，df = 8，P= 0.000 9，I2= 70%，采用随机效应模型进行分析，合并效应值OR合并= 0.23，95%CI =[0.11，0.49]，Z检验提示Z = 3.77，P= 0.000 2 ＜ 0.05，提示不良反应率相比差异具有统计学意义，奥硝唑抗妇科阴道感染的不良反应发生率明显低于甲硝唑。4项研究[9,11,13,15]中以替硝唑为对照药，Meta分析异质性检验结果显示：χ2= 15.09，df = 3，P= 0.002，I2=80%，随机效应模型分析合并效应值OR合并= 0.32，95%CI = [0.08，1.30]，Z检验提示Z = 1.60，P= 0.11，提示奥硝唑组的不良反应发生率与替硝唑组相近。

图2 13项奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染的临床治愈率分析Fig 2 Assessment of clinical cure rate of thirteen studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

图3 13项奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染的安全性分析Fig 3 Safety evaluation of thirteen studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

2.2.4 细菌清除率评价 在纳入的13篇文献中，有4项研究[5-6,8,11]报道细菌清除率。异质性检验结果显示，χ2= 1.06，df = 2，P= 0.59，I2= 0%，提示各研究间细菌学清除率具有同质性，两组细菌清除率的差异没有统计学意义，可以合并，故采用固定效应模型进行分析，合并效应值OR合并= 1.11，其95%CI = [0.51，2.41]，合并效应量的检验，Z检验显示Z = 0.26，P=0.79 ＞ 0.05，表明奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染细菌学清除率与对照组相比差异没有统计学意义（见图4）。

图4 4项奥硝唑与其他抗菌药物治疗妇科阴道感染的细菌学清除率分析Fig 4 Bacterial clearance rates of four studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

3 讨论

阴道感染性疾病是妇科的常见病和多发病，临床以滴虫性和细菌性阴道炎最为常见，并且呈逐年上升趋势，严重影响妇女的身心健康[18-19]。细菌性阴道炎是由阴道乳杆菌减少或消失，阴道加特纳菌和厌氧菌过剩生长而导致，在育龄期妇女最常见，可以引起不孕、早产，而且可增加艾滋病、淋病、非淋菌性尿道、宫颈炎等性病的易感性，加速人类免疫缺陷病毒的传播；滴虫性阴道炎主要是因为患者感染阴道毛滴虫而导致的阴道炎症，该病与盆腔炎、不孕症及不良妊娠相关, 常伴发泌尿系统及肠道内滴虫感染。以往主要采用口服甲硝唑治疗该类阴道感染性疾病，但由于甲硝唑长时间使用可造成阴道滴虫及厌氧菌产生较强的耐药性以及新的病原微生物的产生，导致其发病率逐渐增加，使得常见妇科阴道感染性疾病的治疗受到挑战[20]。

奥硝唑是第三代硝基咪唑类药物，是新型的抗阴道滴虫及抗厌氧菌的有效药物，其抗菌作用机制主要是以具有细胞毒作用的原药和中间代谢产物作用于病原微生物的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制，最终致其死亡。从药物经济学的角度分析，奥硝唑治疗常见妇科感染的费用虽然增加，但其不良反应发生率明显降低。本文纳入的13篇文献得出基本一致的结论：与其他抗菌药物相比，奥硝唑对于常见妇科感染有良好的治疗效果，并且其不良反应发生率较低，主要以恶心、胃部不适、食欲不佳、泛酸、眼部胀痛等为主，大多数较轻微。

Meta分析结果显示，奥硝唑治疗妇科常见阴道感染的疗效和安全性明显优于对照组，差异有显著统计学意义。本方法存在的不足之处：（1）由于所纳入文献质量不高，总体样本量均较小，且研究方法学上存在不足和缺陷，使得研究结论的论证强度受到一定程度限制，尚需科学设计临床研究方案，进行多中心、大样本的随机双盲对照试验，以提供更具说服力的证据。（2）存在异质性，可能的影响因素有随机化的实施不严格、同时纳入研究的基线状况，包括年龄、病情及合并症等，以及研究人员差异等。（3）所有研究中仅有四篇报道细菌清除率，统计结果可能存在一定偏倚。（4）所纳入文献中仅有4篇[5-8]报道其随访情况，缺乏对常见妇科阴道感染的持久疗效的反映及延缓病情进展等情况。

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