系统性红斑狼疮并发非霍奇金淋巴瘤一例并文献复习

武加标，李雪飞，任 敏，顾巧英，肖 菁，赵东宝

临床资料

患者，女，45 岁。主因发现全身多处浅表淋巴结增大1 周，于2012 年3 月2 日就诊，患者1 周前无明显诱因出现全身多处浅表淋巴结增大，初为右侧颈部，后渐发展至双侧腋窝、双侧腹股沟，部分融合成片，最大约1.0 cm×1.0 cm，质韧，压痛明显。当时自觉有发热，未测体温，无咽痛，无胸闷气喘，至当地医院就诊。实验室检查示血常规WBC 3.5×109/L、PLT330×109/L，Hb95 g/l，予抗生素治疗（具体不详），疼痛有所缓解，但淋巴结增大，为进一步治疗收住入院。既往有系统性红斑狼疮（SLE）病史16 年，目前泼尼松 5 mg/d 口服维持6 个月；有高血压病史5 年，口服苯磺酸氨氯地平（压氏达）5 mg，每日1 次，血压控制不佳。体格检查：生命体征平稳，神志清醒，皮肤黏膜无黄染，双侧颈部、腋窝及腹股沟均可扪及多枚淋巴结增大，最大约2.3 cm×1.3 cm，质韧，活动度尚可，有压痛。系统检查未见异常。实验室及辅助检查：血常规WBC 11.50×109/L、PLT 322×109/L，Hb 84 g/l， 红细胞沉降率（ESR）62 mm/1h，C-反应蛋白 9.24 mg/L（正常值0.00 ～3.00 mg/L），IgG 20.10 g/L （7.00 ～16.00 g/L），IgA 5.68 g/L（0.70 ～4.00 g/L），补体C3：0.65 g/L（0.90 ～1.80 g/L），C4 ＜0.0635 g/L（0.10 ～0.40 g/L）。抗核抗体（ANA）阳性，滴度1∶1000（核均质型），可浸出核抗原（ENA）阴性，抗核小体抗体、Sm 抗体、抗U1-snRNP 及抗心磷脂抗体（ACA）均阳性，ds-DNA、抗SSA、SSB、JO-1 及组蛋白抗体均阴性。胸部及腹部CT：①双侧颈部、腋窝及纵隔、后腹膜、腹腔多发增大淋巴结，考虑淋巴瘤可能性大；②右肺中下叶小结节；③双侧胸腔少至中等量积液；④脾大。盆腔CT：腹膜后、两侧髂血管旁及腹股沟多发淋巴结，符合淋巴瘤表现。PET-CT：全身多发淋巴结增大伴18F-脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢增高，符合淋巴瘤浸润表现；双侧腮腺多发结节伴FDG 代谢增高，脾脏多发钙化灶，均有浸润可能。右颈部淋巴结组织病理检查示：淋巴结结构部分破坏，滤泡间区细胞增生，部分细胞异形（图1）。免疫组化：异形细胞CD3、CD4、CD5及Ki-67（ 约60%） 均（+），CD20、CD79a、bcl2、bcl6、CD10、MUM1、CD21、CD23、CD30、PAX5、CD15 及KP-1 均阴性。克隆性基因重排检测示 IgH：FR1、FR2、FR3 均（-）；Igkκ：VJ、VKDE（-）；TCRG：V1J（±），V2J （弱+）；TCRB：VJ1（-） 、VJ2（+）、DJ（弱+）；TCRD：VJ/DD/DJ（-），结合形态、免疫表型和克隆性基因重排检测结果，符合非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin's lymphomas，NHL），倾向于T 细胞性淋巴瘤。诊断：①NHL，②SLE，③高血压病。入院后患者狼疮疾病活动评分（SLE disease activity index，SLEDAI）为7 分，系轻度活动，给予CHOP 方案化疗，具体为环磷酰胺（CTX）750 mg/m2，第1 天；盐酸表柔比星（ADM）50 mg/ m2，第1 天；长春新碱（VCR）1.4 mg/ m2，第1 天；泼尼松 1 mg/ kg，第1 ～第5 天，每3 周为1 个疗程，现患者已经应用第8 个疗程，现患者淋巴结消退，一般情况尚可。

图1 系统性红斑狼疮并发非霍奇金淋巴瘤患者颈部淋巴结组织病理

讨论

免疫功能异常和免疫缺陷是风湿性疾病和淋巴瘤共同的发病机制之一。既往的研究表明，在结缔组织病中干燥综合征发生淋巴瘤风险增加，潜在的机制是慢性淋巴细胞活动， SLE 罹患淋巴瘤的风险增加已被证实。Bernatsky 等[1]对9 547 例SLE 患者多中心研究发现，其中42 例发生NHL，患病率为0.4%，诊断SLE 后继发NHL 的平均时间为6 ～7 年，且肿瘤的发生和性别、种族有关，前者对非血液系统肿瘤影响大，而King 和Costenbader[2]报道SLE 后继发NHL 的平均时间为17.8 年。在组织病理类型方面，以弥漫大B 细胞淋巴瘤占大多数，而该例患者从SLE 确诊到发展为淋巴瘤为16 年，病理类型倾向于外周T 细胞性淋巴瘤，CD20 阴性。

SLE 可增加NHL 的发生率，但罹患淋巴瘤风险增加的原因和机制尚不清楚，推测可能与以下因素有关：①机体免疫系统异常激活，T 细胞功能异常，机体会出现免疫功能紊乱；SLE 本身存在免疫调节功能紊乱；②应用免疫抑制剂存在潜在不良反应，其中包括增加肿瘤发生的风险；③免疫缺陷导致的病毒感染如Epstein-barr virus（EBV）感染等有关。免疫功能异常是其中最主要环节，其异常增加了病毒感染的易感性[3]；④个人史和易感基因也会增加淋巴瘤的风险[4]，SLE 并发干燥综合征是发生淋巴瘤的另一个相关因素，且并发干燥综合征的患者常因症状的隐匿和不典型性而被医生所忽视。亦有学者认为狼疮发生NHL 与病情活动有关联，且与病情活动的关系比临床应用免疫抑制剂等药物的关系更大[5]。

SLE 发生NHL 的风险高于普通人群的数倍，SLE本身的自身活动也可能增加淋巴瘤的发生风险[5]。免疫抑制剂会增加淋巴瘤和其他血液肿瘤的发生，特别是用药5 年以上的患者。而本例患者有SLE 16 年病史，病程中始终没有应用免疫抑制剂和细胞毒性药物，仅口服泼尼松维持治疗，评估病情处于轻度活动。另外一个值得注意的是罹患淋巴瘤的患者SLE 平均损伤指数SLEDAI 为中度以上，提示控制狼疮活动可以减少淋巴瘤的发病率。然而，一项大规模研究调查显示，淋巴瘤发生的风险实际上发生在狼疮的较早期阶段，提示长期使用免疫抑制剂似乎并不与淋巴瘤的发生有关，即与细胞毒药物的累积无关联[7]。

SLE 患者B 细胞过度刺激加上机体免疫监视功能的缺陷促使淋巴瘤的风险增加，新近研究提出，SLE 并发淋巴瘤患者持续研究的焦点应该放在临床及预后因素暴露环境和随访的结果上，以便于我们可进一步探讨其之间发生的机制[8]。

总之，SLE 患者增加了罹患淋巴瘤的风险，提示临床医生对于SLE 患者出现淋巴结增大，不明原因发热，血细胞减少等情况时，不能仅考虑SLE 疾病活动一元论解释患者症状，需警惕并发淋巴瘤的可能，必要时行骨髓细胞学检查及淋巴结活检，以获得早期诊断和治疗。

[1] Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Rajan R, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in systemic lupus erythematosus [J]. Ann Rheum Dis, 2005, 64(10):1507-1509.

[2] King JK, Costenbader KH. Characteristics of patients with systemic lupus erythematosus and non-Hodgkin's lymphoma [J].Clin Rheumatol, 2007, 26(9):1491-1494.

[3] Smedby KE, Baecklund E, Askling J. Malignant lymphomas in autoimmunity and inflammation: a review of risks, risk factors, and lymphoma characteristics [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006, 15(1):2069-2077.

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[5] Smedby KE, Hjalgrim H, Askling J, et al. Autoimmune and chronic inflammatory disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype [J]. J Natl Cancer Inst, 2006, 98(1):51-60.

[6] Bernatsky S, Kale M, Ramsey-Goldman R, et al. Systemic lupus and malignancies [J]. Curr Opin Rheumatol, 2012, 24(2):177-181.

[7] Gayed M, Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, et al. Lupus and cancer [J]. Lupus, 2009, 18(6):479-485.

[8] Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Clarke AE. Malignancy in systemic lupus erythematosus: what have we learned? [J]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2009, 23(4):539-547.