双环醇预防抗痨药物引起HBV携带者的肺结核患者药物性肝损伤的临床研究

2013-07-07张耀武

中国医药指南 2013年34期

关键词：双环携带者药物性

张耀武

（山西省汾阳医院，山西汾阳 032200）

双环醇预防抗痨药物引起HBV携带者的肺结核患者药物性肝损伤的临床研究

张耀武

（山西省汾阳医院，山西汾阳 032200）

目的探讨双环醇预防抗痨药物引起HBV携带者的肺结核患者药物性肝损伤的临床疗效及机制，为有效降低肝损伤的发生率提供预防策略。方法收治的240例肺结核患者中，120例为HBsAg（+），120例为HBsAg（-），将120例HBsAg（+）初治继发型肺结核患者平均分为A组和B组，两组患者各60例，均采用2HRZE/4HR方案对两组患者行抗结核治疗，治疗组患者在抗结核治疗的基础上加用双环醇治疗。120例HBsAg（-）患者未应用任何保肝药物。结果 A组中共有4例患者发生发生可逆性中度转氨酶增高，发生率为6.67%；B组中共有19例患者发生了发生可逆性中度转氨酶增高，发生率为31.67%，两组之间的差异显著（P＜0.05）。120例HBsAg（-）初治继发型肺结核患者中共有10例患者发生可逆性中度转氨酶增高，发生率为8.33%。结论针对HBsAg（+）患者行抗结核治疗已发生不良反应。双环醇对抗痨药物引起HBV携带者的肺结核患者药物性肝损伤有预防和治疗作用。抗痨药物激活体内特异性细胞免疫反应，同时引起HBV再激活使HBV复制活跃，可能加重了患者药物性肝损害的程度。

抗痨药物药物性肝损伤；HBV携带者肺结核；双环醇

我国“十一五”期间进行的乙型肝炎流行病学调查表明，人群中HBsAg 携带率为 7.18% ，据相关的调查资料显示，目前我国约有慢性乙型肝炎病毒感染者9500万[1]，其中慢性乙型肝炎患者约占21%[2]。故在我国有大量HBV携带者的肺结核患者。药物性肝损害是抗结核药物最常见的毒副作用之一。慢性乙型肝炎病毒患者在进行抗结核治疗期间，对患者肝功能造成了严重的损伤，在一定程度上增加了治疗的难度。目前，医学领域对抗痨药的肝脏毒副作用的预防和治疗仍未形成统一的认识。针对这种情况，我院对2010年6月至2013年6月期间收治的240例继发性肺结核患者分别予以抗结核治疗及联合双环醇预防保肝治疗，并取得了较为理想的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年6月至2013年6月期间在山西省汾阳医院感染科接受继发性肺结核感染治疗的240例门诊及住院患者作为本次研究课题的调查对象。据统计，本组患者的年龄在17～60岁之间不等，平均年龄为（43.2±5.3）岁。患者的病程在3个月～2年之间不等。根据患者HBsAg结果，将患者分为治疗组（n=120）和对照组（n=120）。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料方面的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①收集的对象均符合HBV携带者的诊断标准[3]，治疗前肝功能均正常者。②患者在诊断期间胸片检查、既往疾病询问以及痰涂片查抗酸杆菌等项目的检查结果均符合肺结核的诊断标准。③初治肺结核患者；④依从性好，能按要求定期回访。

排除标准：①合并有肺外结核者；②合并有甲、丙、戊型肝炎病毒以及HIV感染者；③已确诊的患有心、肾功能不全，癫痫、精神异常、恶性肿瘤等重大疾病者；④酗酒者；⑤妊娠妇女；⑥长期使用免疫抑制剂者[4]。

1.2 方法

针对本组的240例继发性肺结核感染患者，均行抗结核治疗。使用随机数表将120例HBsAg阳性初治继发型肺结核患者平均分为两组：A组和B组，两组患者均60例。针对A组的60例患者，均行2HRZE/4HR抗结核治疗，在患者接受治疗8周后，给予患者在抗结核治疗的基础上加用双环醇（北京协和药厂，国药准字H 20040467）进行联合治疗，具体的用法用量为：口服，25mg/次，必要时增加至50mg/次，2～3次/d。持续用药8周为1个疗程。针对B组的60例患者，给予患者单纯采用HRZE/4HR抗结核治疗，如果患者在治疗期间出现肝功能异常的现象，给予患者加用双环醇Tid po保肝治疗。将HBsAg阴性初治继发型肺结核患者作为本次研究课题的对照组（n=120），针对对照组的120例患者，均行2HRZE/4HR抗结核单纯治疗。研究内容经本院伦理委员会批准，所有患者自愿参加并签署知情同意书。

1.3 观察项目

在本组的240例继发性肺结核感染患者接受治疗期间，对患者接受治疗后乏力、肝区不适、腹胀、腹痛、恶心与呕吐就黄疸等临床症状和体征的改善情况进行观察，并做好相应的记录。同时，在患者接受治疗期间，对患者血清肝脏生化指标的变化和改善情况进行观察和统计。

1.4 统计学方法

所有资料均采用SPSS10.0统计软件包及χ2检验进行处理。

2 结果

见表1、表2。

3 讨论

据相关的调查资料显示，我国乙型肝炎及肺结核的发病率和患病率在全球排名靠前，抗结核治疗是治疗肺结核的常用方式，坚持及早发现、及早治疗是临床治疗肺结核的基本原则。当患者在接受治疗后继发性肺结核感染期间，一旦出现肝功能异常现象是导致患者中断治疗及终止治疗的关键影响因素。而间断不规则治疗又易引起耐药结核病病例产生。据调查，由于服用抗结核药物引发肝功能受损的临床发生率约为3.4%～35%之间不等。

表1 治疗组（A组及B组）与对照组患者肝功能损害情况的对比

表2 HBsAg（+）双环醇治疗组与HBsAg（-）对照组肝损害发生情况的比较

在一线抗结核药物中，主要为异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，而作为三药联合应用的有效短程标准化疗方案，肝损害更容易出现，甚至可出现致命性肝功能衰竭。Wang Win等[6]报道伴HBV感染者抗结核药物治疗过程中，ALT水平及肝功能衰竭发生率均明显升高，且情况较严重。周氏报道[7]利福平药物引起乙肝三阳患者肝功能异常，发生率42.9%。陈氏报告[8]HBVM阳性患者在抗结核治疗过程中，肝损伤发生率50%。本文观察HBsAg阳性的肺结核患者60例及HBsAg阴性的肺结核患者120例，在均未使用双环醇预防性保肝治疗下，化疗过程中肝损伤发生率分别为31.67%、8.33%，P＜0.05，有显著差异。由此可见，HBV感染是抗结核药物所致肝损害的高危因素，对于HBV携带者的肺结核患者在抗痨治疗中应当加用双环醇预防性保肝治疗。HBV携带者的肺结核患者发生药物性肝损伤的机制可能为：①异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等抗结核药物对肝脏毒性和过敏反应。②HBV携带者的肺结核患者当进行抗结核治疗时，可引起HBV再激活使HBV复制活跃，其HBV在体内及肝细胞内复制，破坏肝细胞，引起肝脏损伤。肝脏损伤使肝血流灌注障碍，药物清除率下降，药物半衰期延长，游离药物浓度增加，因而加剧药物的毒性反应[9]。③HBV携带者的肺结核患者当进行抗结核治疗时，抗痨药物首先引起肝脏细胞损害，甚至导致肝功能衰竭而出现死亡。

双环醇是国家Ⅰ类新药，自2001年开始上市以来，已进行了大量的基础与临床研究。结果显示：双环醇可以有效地清除实验动物细胞内的自由基，进而保护肝细胞膜以及线粒体，缓解肝脏的炎性损伤，预防肝纤维化；还可以加快肝脏蛋白质合成，促使肝细胞进行再生。同时，双环醇可使感染HBV细胞内形成类似于干扰素治疗病毒状态的非细胞溶解性抗HBV作用[10]；并且对多种动物模型（D-氨基半乳糖、对乙酰氨基酚、四氯化碳等）造成的肝损伤有显著保护作用[11]。同时双环醇还可以增加肝药酶活性，推进肝毒性物质的新陈代谢作用。基于双环醇具有明显的保肝、抗炎作用和一定的抗HBV作用，对HBV携带者的肺结核患者治疗组在强化期加用双环醇治疗[12]，其药物性肝损害发生率为6.67%，而未用双环醇治疗的对照组药物性肝损害发生率为31.67%，差异显著。本研究显示：HBV携带者的肺结核患者进行抗结核治疗期间，同时辅以双环醇片治疗，能够有效缓解和控制药物对患者肝功能造成的损伤，保证抗结核治疗能够顺利进行。另外，在使用双环醇治疗药物性肝损害过程中，笔者体会双环醇选择作用快、降酶好，能迅速改善肝功能，同时服用比较方便，患者依从性好，不良反应少，值得临床广泛推广与应用。

乙型肝炎病毒携带者处于慢性HBV感染的免疫耐受期，由于该部分患者的肝功能指标均符合正常标准，所有过去将该部分患者称为健康携带者，并没有深刻认识到其真正的危害性。近些年来，随着科技的不断进步，现代医学对继发性肺结核感染等疾病的认识越来越深入，治疗的技术也越来越成熟。医学领域的专家普遍认为大部分肺结核患者自身均存在不同程度的肝脏炎症反应[13-14]。鉴于我国是乙肝、肺结核的高发地区，有大量的HBV携带伴肺结核患者。因此，在针对患者进行抗痨治疗前，一旦发现，患者均在不同程度的肝脏炎症反应，需要结合患者的实际情况，为患者量身制定最为科学和合理的治疗安敢。争取将药物肝损伤的发生率控制在最小范围内。因此，笔者认为：①字针对患者进行抗痨治疗前，必须做HBV病原学检查及肝功能的常规检查，以利于制定化疗方案。②对于HBV携带者的肺结核患者在抗痨治疗中应当加用双环醇等护肝药，预防性保肝治疗。③对于HBV携带者的肺结核患者在化疗中要定期复查肝功能，化疗前2月内每2周1次。④在抗痨中出现消化道症状要即时检测肝功能。⑤本研究显示：HBsAg（+）双环醇治疗组与HBsAg（-）对照组之间肝损害发生率分别为6.67%、8.33%，但差别无统计学意义。故在HBsAg（-）及无合并本研究中排除标准范围内疾病的肺结核患者，如在开始抗痨治疗前肝功能正常，抗结核治疗时可不用保肝药，但需观察肝功能及病情变化。

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